“起痿3号”联合小剂量西地那非治疗肾虚型糖尿病勃起功能障碍80例临床研究

“起痿3号”联合小剂量西地那非治疗肾虚型糖尿病勃起功能障碍80例临床研究

赵伟 张莉 邱硕 李琳 张晓庆 李东旭 夏靖#

（扬州市中医院，江苏扬州 225100）

摘要目的：探究“起痿3号”治疗肾虚型糖尿病勃起功能障碍患者的临床疗效。方法：将80例肾虚型2型糖尿病勃起功能障碍受试者随机分为治疗组与对照组各40例，所有受试者均给予包括生活方式管理与降糖治疗的基础处理。对照组予以常规小剂量西地那非口服（5mg，qd）治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用口服“起痿3号”（bid），两组疗程均为8周，观察主观的中医症候积分、国际勃起功能问卷调查表-5评分（IIEF-5）与客观的男性睾酮水平及阴茎收缩期峰值流速检测指标的治疗前后差异。结果：治疗组总有效率（85.00%）明显高于对照组（67.50%）（P＜0.05），两组治疗后较治疗前的中医症候积分均明显降低（P＜0.05），治疗后的治疗组的中医证候积分明显低于对照组（P＜0.05），，两组治疗后较治疗前的的IIEF-5评分、睾酮水平及阴茎收缩期峰值流速均明显增高（P＜0.05），治疗后的治疗组的IIEF-5评分、睾酮水平及阴茎收缩期峰值流速明显高于对照组（P＜0.05），本次研究的不良反应发生率较低（5.00%）。结论：在常规西药治疗糖尿病勃起功能障碍基础上，加用“起痿3号”能明显改善患者性功能及相关症状，升高睾酮水平及阴茎收缩期峰值流速，能改善患者疗效满意度与生活质量。

关键词：起痿3号；勃起功能障碍；糖尿病；睾酮水平；临床疗效

糖尿病（diabetes mellitus, DM）作为目前危害人们身体健康的常见代谢性疾病之一[1]，常并发男性勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）[2]，严重影响男性正常性生活。相关研究表明，有30%~75%的DM患者常伴发ED，医学上称之为糖尿病勃起功能障碍（diabetic mellitus erectile dysfunction, DMED），DMED的发病率远超非DM患者的ED发病率[3,4]，同时亦发现其发病率与患者的年龄及病程呈正相关关系，伴发症状亦较一般ED伴发症状严重，其治疗难度也亦相对较大[5]。目前，关于DMED主要的西医治疗手段包括口服5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5抑制剂）和阴茎血管注射扩血管药物等[6]，临床常以西地那非等为代表的PDE-5抑制剂为治疗DMED的一线用药，但用此药后易出现如易发生心脑血管意外等不良事件，导致其疗效尚未达到满意效果[6]。

DM可归纳到中医上“消渴”病范畴，徐福松教授根据消渴病与ED的发病病机及其临床治疗经验，认为DMED的发病病机主要为阴虚为本，燥热为标，血瘀因素贯穿DMED发病全过程，提出益阴扶阳作为DMED的主要治则[7]。基于“阳化气，阴成形”理论和名老中医治疗DMED的临床经验，创立“起痿3号”作为“益阴扶阳”的代表方剂，在临床应用观察中具有较好疗效。为进一步揭示并系统评价“起痿3号”治疗DMED的临床疗效，本课题组拟开展本次临床研究，现将本研究的相关结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究纳入2020年8月至2021年8月在扬州市中医院内分泌科门诊及住院连续就诊的80例肾虚型2型糖尿病勃起功能障碍患者，符合纳入与排除标准的受试者需签署知情同意书，应用随机数字表法将合格受试者随机分为两组，治疗组与对照组各分别为40例。同时考虑到年龄、病程等混杂因素的干扰，一般资料信息经独立样本t检验，显示无统计学差异（P＞0.05），提示两组患者均衡分组，具有科学性。本研究通过扬州市中医院伦理委员会批准（伦理批件号：（2020）伦审第（13）号）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

（1）糖尿病的西医诊断标准：参考《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[8,9]，凡符合下述条件之一者可诊断为糖尿病。

① 糖尿病相关症状＋任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mol/L（200mg/dL）或；

② 空腹血浆葡萄糖（FPG）水平≥7.0mol/L（126mg/dL）或；

③ 在OGTT试验中，2hPG水平≥11.1mol/L（200ng/dL）；

注：对于未有明确高血糖者，应另外一次重复试验来确诊：无症状者至少有两次血糖异常。

（2）勃起功能障碍的西医诊断标准：参考中华医学会男科学分会编写的《勃起功能障碍诊断与治疗指南（2022年版）》[10]，满足以下条件即可诊断。

① 阴茎不能持续达到或维持充分的勃起以满足完成满意性交，且具有3个月以上的病程；

② 病情分级标准：使用国际勃起功能问卷调查表-5（IIEF-5）对勃起功能障碍的严重程度进行评分。如IIEF-5≤21分，表明患者有ED。IIEF-5得分为12~21分判定为轻度，8~11分判定为中度，5~7分判定为重度。

1.2.2 肾虚证中医辨证标准

（1）主症：阴茎不能勃起或勃起无力，出现痿而不举、举而不坚或坚而不久；

（2）次症：胸胁刺痛，畏寒肢冷，少腹拘急，会阴闷胀，腰膝酸软，阴囊疼痛，神疲乏力或耳鸣；

（3）舌脉：舌质紫暗，有瘀点或瘀斑，苔白，脉沉涩或细涩；

以上主症必备，次症具备3项及舌脉象即可辨证。

1.3纳入标准

① 符合糖尿病和勃起功能障碍的西医诊断标准，且ED诊断在DM之后；

② 血糖已控制在较好水平：FPG≤7.0mo1/L，餐后2hPG≤10.0mol/L；

③ 符合糖尿病勃起功能障碍肾虚证中医辨证标准；

④ 年龄在20~60周岁，男性，性欲正常，有正常性生活；

⑤ 过去3月未参加其他临床试验或未使用改善勃起功能障碍相关药物；

⑥ 能自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

① 1型糖尿病患者或无性生活的2型糖尿病患者；

② 合并严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全、造血系统疾病、神经系统及肿瘤疾病等；

③ 合并尿道炎、急性前列腺炎、泌尿系结石及盆腔相关类疾病等；

④ 长期服用利尿药、降压药、镇静药、抗抑郁药、激素类及相关药物者；

⑤ 过敏体质或具有肿瘤病史者。

1.5剔除和脱落标准

① 对本课题中药汤剂过敏者，或高敏体质者；

② 治疗过程中发生严重不良反应，或血糖出现波动，调整药物后血糖仍然不能在1周内达到较好水平者；

③ 受试者依从性差，不能按要求服药者（不配合进行饮食运动治疗，或不按规定用药而影响疗效）；

④ 最近3个月参加过其他临床试验；

⑤ 失访（包括受试者自行退出）；

⑥ 经研究者研判，认为受试者出现不适合参加或继续参加该试验的任何其他情况。

2治疗与观察方法

2.1治疗方法

（1）基础治疗：所有纳入的受试者均给予糖尿病健康教育、医学营养治疗、体育锻炼及病情监测的基础健康宣教，口服降糖西药和（或）注射胰岛素治疗，将血糖尽量控制在正常水平（若出现血糖波动可及时进行调整血糖控制方案），同时要求受试者保持戒烟限酒状态。

（2）对照组：在给予基础治疗的同时，常规口服小剂量西地那非片（美国礼来公司生产，规格5mg×14片），每日1次，每次5mg，每日下午15:00口服，疗程8周。

（3）治疗组：在基础治疗的基础上，治疗组同时口服“起痿3号”配方颗粒（熟地黄、生地黄、山萸肉、五味子、枸杞子、山药、茯苓、黄芪、肉桂、巴戟天、丹参、水蛭等，由江阴天江制药有限公司的同一批号颗粒统一制备提供，用防潮免煎袋包装，备用）。服用方法：每次用40℃温开水200ml冲服，每天两次，早晚饭后90min服用。同时给予常规小剂量西地那非片（美国礼来公司生产，规格5mg×14片），每日1次，每次5mg，每日下午15:00口服。中药和西药疗程8周。

（4）治疗期间，所有患者均不能服用其他影响本病治疗效果或对本病有影响的药物。

2.2 血糖达标情况

空腹血糖（FPG）与餐后2小时血糖（2hPG）测定：入组前需测一次静脉血糖以筛选符合纳入标准患者，纳入患者治疗过程中每3天需测一次指尖空腹及餐后2小时血糖，每2周测一次静脉空腹及餐后2小时血糖以评估血糖达标情况，必要时建议受试者退出本次试验，接受进一步的血糖控制。

2.3疗效评定标准

（1）主要疗效指标：国际勃起功能指数问卷调查表简表（International index of erectilefunction, IIEF-5）[11]。

① 痊愈：治疗后IIEF-5积分≥22分；

② 显效：治疗后IEF5积分＜22分，积分改善≥60%；

③ 有效：治疗后TIEF-5积分＜22分，30%≤积分改善＜60%；

④ 无效：治疗后IIEF-5积分＜22分，积分改善＜30%；

总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

（2）中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》，症状分级量化评分表拟定中医证候评分标准。房事勃起困难而无法插入评6分，勃起硬度不坚评4分，勃起坚硬但不持久2分；精神不振，形寒肢冷，腰膝酸软乏力，腰骶、小腹、会阴部坠胀，阴头自觉发凉，性欲淡漠，遗精早泄，小便清长，大便细软或溏稀（以上症状按照轻、中、重分别评 2分、4分、6分）；舌质淡白或紫黯评1分，脉沉细或沉迟无力评1分。

2.4不良事件记录

随时详细记录，包括肝肾损伤，药物不良反应及过敏反应等。

2.5 观察项目及观察指标

治疗前后的总有效率、IIEF-5评分与中医症状积分（总积分、主症与次症积分）变化，以及监测受试者前后睾酮水平、阴茎收缩期峰值流速值的前后变化。

3 统计学处理

所有数据均应用SPSS软件（V26.0, IBM Corp. Armonk, NY）进行统计分析。

计量资料采用均数±标准差（X±S）进行统计描述，采用双侧检验，显著水准a=0.05，P<0.05提示其差异具有统计学意义。

关于率的比较用卡方检验，计量资料在符合正态分布前提下，进行方差齐性检验，若方差齐，进行t检验；若方差不齐，采用非参数检验。治疗组和对照组用药前后的评分分别运用配对t检验或非参数检验进行组内比较，治疗前两组数据和治疗后两组数据分别采用独立样本

t检验或非参数检验进行组间比较。

4 结果

4.1 两组有效率比较

本次研究治疗后，治疗组无效6例，总有效率85.00%；对照组无效13例，总有效率67.50%；两组对比，治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），具体见表1。

表1 两组受试者临床疗效总有效率比较

注：*：与对照组对比，P＜0.05。

4.2两组中医证候积分比较

两组治疗后较治疗前的中医症候积分均明显降低（P＜0.05）；治疗后，治疗组的中医证候积分明显低于对照组（P＜0.05），具体见表2。

表2 两组受试者治疗前后中医证候积分比较（X±S）

注：*：与治疗前对比，P＜0.05；#：与对照组对比，P＜0.05。

4.3 两组IIEF-5评分比较

两组治疗后较治疗前的IIEF-5评分均明显增高（P＜0.05）；治疗后的治疗组的IIEF-5评分明显高于对照组（P＜0.05），具体见表3。

表3 两组受试者治疗前后IIEF-5评分比较（X±S）

注：*：与治疗前对比，P＜0.05；#：与对照组对比，P＜0.05。

4.4 两组睾酮水平比较

两组治疗后较治疗前的睾酮水平均明显增高（P＜0.05）；治疗后，治疗组的睾酮水平明显高于对照组（P＜0.05），具体见表4。

表4 两组受试者治疗前后睾酮水平比较（X±S）

注：*：与治疗前对比，P＜0.05；#：与对照组对比，P＜0.05。

4.5 两组阴茎收缩期峰值流速比较

两组治疗后较治疗前的两组阴茎收缩期峰值流速均明显增高（P＜0.05）；治疗后，治疗组的阴茎收缩期峰值流速明显高于对照组（P＜0.05），具体见表5。

表5 两组受试者治疗前后阴茎收缩期峰值流速比较（X±S）

注：*：与治疗前对比，P＜0.05；#：与对照组对比，P＜0.05。

4.6 不良反应事件

本次研究及治疗期间，未发生严重的疾病发生率，仅有治疗组与对照组出现肌肉酸痛1例，恶心3例，不良事件发生率为5.00%。对比两组受试者治疗期间各自发生的不良反应，其差异无统计学意义（P＞0.05）。

5 讨论

本研究基于符合纳入排除标准的DMED受试者研究的基础上，对“起痿3号”治疗DMED进行临床研究，同时评价其临床疗效，经过8周规范化治疗后，采用主观的中医症候积分、IIEF-5评分与客观的男性睾酮水平及阴茎收缩期峰值流速检测等指标进行疗效评价，其研究结果显示，治疗后较治疗前有明显的症状改善，治疗组的中医证候积分低于对照组，IIEF评分、睾酮水平及收缩期峰值流速明显高于对照组，其最终的治疗组的总有效率（85.00%）明显高于对照组（67.50%），这提示采用益阴扶阳法代表方剂“起痿3号”联合常规小剂量西地那非治疗DMED比单用常规小剂量西地那非更能有效改善阴茎勃起功能，经过治疗后1月、3月及6月随访，发现DMED患者能够在后续生活中重新获得较好的勃起功能状态，恢复正常的男性功能与性生活。通过测量患者的睾酮水平及收缩期峰值流速，发现睾酮水平明显增高，有研究表明睾酮水平的增高与男性功能的改善具有较好的相关性，睾酮作为调节男性性欲的重要激素之一，低睾酮水平将导致性欲下降[12,13]。阴茎正常勃起功能的维持依靠阴茎动脉血流入增多与静脉血流出减少，进而出现阴茎海绵体血流量的增加，导致海绵体内压力增高，海绵体平滑肌舒张增加，故阴茎收缩期峰值流速增加能明显改善DMED的阴茎勃起功能[14]。综合上述，“起痿3号”治疗肾虚型DMED具有良好的临床疗效。

随着现代社会生活水平的提升与技术的进步，人民生活物质富足的同时，相应的一些“富贵病”也随之出现，糖尿病就是其中一种，而由糖尿病所引起的勃起功能障碍困扰糖尿病男性患者，虽然不是危及患者生命的重要因素，但对男性患者的性生活质量、夫妻感情及患者心理健康产生较多负面影响。有相关研究表明糖尿病前期可导致患者的血管内皮损伤，引起血管病变出现并发症，是发生ED的重要原因[15]。亦有研究发现糖尿病患者的血糖持续保持较高状态，患者体内的活性氧自由基（ROS）增多，但患者体内睾丸间质细胞在相应高糖环境下数量减少，其形态发生改变，导致患者体内睾酮水平下降，引发勃起功能障碍

[16]。本实验研究中也发现“起痿3号”能提升e-NOS蛋白相对表达水平，促进更多NO的合成与释放，激活环状GMP，诱发阴茎勃起。由于ED是多种致病因素引起的，海绵体窦状内皮细胞因化学和物理刺激产生和释放相关的一氧化氮（NO），维持阴茎正常勃起功能，NO作为细胞间信使或神经递质，可支配包括阴茎海绵体在内的多种平滑肌，但NO的形成和释放作用一旦受损所导致[17]，其发现为确定自主神经支配器官和组织中生理和病理生理的重要机制，为基于分子和细胞相互作用的新概念开发新疗法提供了途径[18]。

DM在中医属于“消渴”范畴，同时ED作为DM的并发症，对男性功能产生负面影响。著名男科专家徐福松教授在继承前人关于糖尿病病机与治疗认识的基础上，认为糖尿病发病的主要病机为“阴虚为本，燥热为标”，其主要是肝肾阴亏，宗筋失其濡养，阳失其阴之根基，不能化气鼓舞，则阴茎疲软而成阳痿。徐福松教授根据《素问·阴阳应象大论》中关于“阳化气，阴成形”的理论叙述，认为“阴”是有形之物，对于男性维持宗筋勃起提供物质基础，而“阳”是建立在“阴”的基础上，对于维持勃起的功能运动具有重要作用。阴分足，则气血鼓动有力，宗筋勃起维持正常状态[7]。DM患者病程日久出现阴虚，阴损及阳，出现气阴两虚，或阴阳两虚，不能鼓舞宗筋气血，进而出现痿而不用。同时久病伤及血络，脉络瘀阻，DMED缠绵顽固难愈。故阴虚为DMED发病的根本，血瘀作为贯穿DMED发病过程中的重要病理因素，对DMED治疗方案的制定具有指导作用。在总结名老中医治疗阳痿病经验的基础上，认为益阴扶阳法作为治疗DMED的根本大法，创立“起痿3号”以治疗DMED，该方由熟地黄、生地黄、山萸肉、五味子、枸杞子、生山药、茯苓、生黄芪、肉桂、巴戟天、丹参、水蛭等中药组成，方中熟地黄、生地黄、山萸肉、五味子、枸杞子滋补肾阴，填精增阴液，以恢复有形之“阴精”，为男性宗筋勃起提供充足的物质基础；肉桂、巴戟天增补阳气，鼓动阳气运行，统领诸药直达宗筋，扶阳起痿；同时黄芪、山药、茯苓运脾散精，脾为后天之本，乃恢复生化之源，脾肾同治，使先天之肾阴得以充养，且以防滋腻碍胃，虚不受补；丹参、水蛭活血养血，行血中瘀滞，以防治贯穿DMED的血瘀因素。全方有补有散，补而不滞，共奏益阴扶阳，通络起痿之功，体现徐福松教授关于DMED益阴扶阳的治疗方法。

综上表明，益阴扶阳是治疗DMED的主要中医治法，“起痿3号”治疗DMED的临床疗效显著，且安全性较高，较少发生不良事件，对于临床治疗DMED具有较好应用前景同时，本研究通过主观的中医症候积分及IIEF-5评分与客观的男性睾酮水平及阴茎收缩期峰值流速检测进行疗效评价，评价工具具有科学性。同时在治疗后半年内进行随访，治疗效果理想，但本研究缺乏长远疗效观察。本课题组拟进一步解决研究样本量及研究时间的限制，故在之后研究中需加强前瞻性研究，以观察“起痿3号”治疗DMED的应用价值，为“起痿3号”的临床应用推广提供科学依据。

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1 基金项目：江苏省中医药科技发展计划项目（YB2020084）；扬州市科学技术局项目（YZ2023087）；江苏省中医药管理局项目（MS2023133）；扬州市基础研究计划（联合专项）卫生健康类项目（2024-3-16）

# 通讯作者：夏靖，医学博士。