简介：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH）又称噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HS），是由多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖。分泌大量炎性细胞因子引起的严重甚至致命的炎症状态。其本身并非独立的疾病，而是并发于各种基础疾病．表现为同一高炎症反应的表型．

简介：摘要目的探讨1例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)患者的遗传学病因，并对其家系成员进行基因变异分析。方法选取2021年8月3日因"发热7+h"就诊于厦门大学附属东方医院(联勤保障部队第九〇〇医院)的1例家族性FHL男性患者(出生35日)作为研究对象。应用全外显子组测序(WES)技术对先证者及其父母进行致病变异筛查。根据先证者的临床表型，确定候选变异，并通过Sanger测序进行验证。结果WES结果显示先证者存在PRF1：c.67_71delinsGCCC及c．65delC变异，Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。其中c.67_71delinsGCCC为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP4)，c.65delC为已知的致病变异(PVS1+PM2_Supporting +PM3_Strong+PP4)。结论PRF1基因c.67_71delinsGCCC及c.65delC复合杂合变异可能是该噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的遗传学病因。新变异的检出拓展了PRF1基因的变异谱。

简介：无

简介：摘要噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，即噬血细胞综合征(HPS)，主要分为原发性HLH与继发性HLH，前者主要由HLH相关基因突变导致，后者主要由感染、肿瘤与自身免疫性疾病触发。HLH的主要特征为在各种致病因素的作用下，机体免疫功能紊乱引起单核/巨噬细胞系统反应性增生，释放大量γ干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子，导致多器官、系统功能受损，并且进行性加重。HLH患者的主要临床表现为发热，肝、脾大与全血细胞减少，亦可表现为血清铁蛋白水平升高、高甘油三脂血症、肝功能异常、低纤维蛋白原血症及神经系统症状等。HLH是一种临床表现复杂、疾病进展迅速及病死率高的疾病，目前其发病机制与治疗方法尚在探索中。为了进一步了解HLH相关研究进展，并为其治疗方法的完善提供基础，笔者拟就近年HLH发病机制的研究现状进行介绍。

简介：1临床资料患儿，男，1岁8个月，甘肃省文县人，因“间断发热1个月，脾肿大半个月”于2009年5月8日人四川大学华西第二医院（我院）。

简介：摘要目的噬血细胞淋巴组织增生症是一组较为罕见的疾病，它在儿童中发病远高于成人。本研究为了解噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）患者外周血淋巴细胞的状态，明确在HLH发生过程中，外周血淋巴细胞增生及活化情况及其在诊断及预后方面的意义。方法采用免疫荧光标记和流式细胞仪技术，对29例HLH患者外周血淋巴细胞亚群的表面标记和T细胞活化后表面分子的表达进行分析，并以健康儿童外周血作为对照。结果与对照组比较HLH患者CD4+T细胞明显下降，CD8+T细胞明显升高，CD4+/CD8+T细胞比值降低，NK细胞明显减低。结论HLH患者CD8+T细胞异常升高，CD4+T细胞增生程度减低，NK细胞功能受损，免疫反应失控在HLH发生中起重要作用。患者外周血淋巴细胞状态有助于了解HLH的发病机制、早期诊断和预后判断。

简介：摘要目的分析不同病因儿童继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床表现、实验室检查特点及治疗情况，探讨儿童HLH的分层诊断和治疗，提高儿科临床医师对该病的认识。方法回顾性分析2018年1月至2019年12月在首都医科大学附属儿童医院血液肿瘤中心诊治的5例继发性HLH患儿的临床资料，分析HLH原发病的诊断及后续治疗情况。结果5例患儿中男3例，女2例；中位发病年龄1.5(0.5~12.7)岁。发病初期均表现为发热伴血细胞减低，入院后完善相关检查，诊断为HLH。原发病分别为淋巴瘤、肝炎相关再生障碍性贫血、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、系统性自身炎症性疾病和先天遗传代谢病。治疗上除控制HLH外，原发病的治疗至关重要。结论儿童HLH是一类综合征，病因复杂，可以继发于多种疾病。因此对于儿童HLH，需注意病因学方面的鉴别诊断，在发病初期尽可能完善相关检查，明确病因，根据病因进行分层治疗。

简介：嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlyrephohistiocytosis，HLH），是一种罕见的免疫调节异常性疾病，以淋巴细胞浸润和巨噬细胞活化引起的终末器官损伤为特征，临床表现复杂，极易误诊，病死率极高。临床主要特点为高热、肝脾大、全血细胞减少和凝血功能障碍。现将本院收治的2例HLH病患报道如下。

简介：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）,又称为噬血细胞综合征（HPS）,在儿童时期多见,临床起病急、进展迅猛,病死率高.HLH病因复杂多样,但细胞毒T淋巴细胞和NK细胞毒效应低下、细胞因子风暴和多器官高炎症反应及组织器官免疫损伤为显著病理生理特征和共同的发病环节.近年来国际上在HLH的遗传缺陷、诊断和治疗方面取得较大进展.本文结合我们的临床诊治经验,重点就儿童HLH的病因、分类、流行病学、发病机制、诊断标准和诊治研究进展做一综述.

简介：摘要目的提高对难治性EB病毒相关性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）的临床认识和治疗水平。方法报道三门峡市中心医院2018年7月收治的1例儿童难治性EBV-HLH的临床表现、实验室检查、诊治经过，并进行相关文献复习。结果该患儿治疗开始时以积极抗感染、营养心肌、保肝等对症支持治疗，患儿病情进展迅速，对各种治疗反应差，立即予以HLH-2004化疗方案进行治疗，化疗2周仍反复发热，EBV-HLH相关指标无好转，EBV-DNA、细胞因子水平下降不明显，后因多脏器衰竭死亡。结论难治性EBV-HLH患儿起病急，病情爆发后进展迅速，病死率较高，多数患者由于EBV感染再激活所致，早期识别此类患儿，及时行造血干细胞移植是目前唯一有效的治疗手段。

简介：摘要目的探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）患儿基因型与临床特征的相关性。方法回顾性研究。选择2015年11月至2020年10月就诊于北京儿童医院的38例原发性HLH患儿为研究对象，分别将患儿分为破坏性突变组和非破坏性突变组，家族性HLH（FHL）组和非FHL组，细胞脱颗粒功能受损组和非脱颗粒功能受损组，分析不同组间患儿的临床特点及实验室、功能学检查结果的差异。组间比较采用秩和检验或χ²检验。结果38例患儿男23例、女15例，发病年龄2.5（0.1~13.7）岁。PRF1（13例，34%）和UNC13D（12例，32%）基因突变检出率最高。基因型与临床表型关联性分析结果提示，携带破坏性基因突变的患儿（25例）发病年龄小于非破坏性突变组患儿（13例）［1.0（0.1~9.0）比4.0（0.4~13.4）岁，Z=-2.711，P=0.007］。家族性HLH患儿（26例）的中枢神经系统受累和抽搐发生率高于非家族性HLH患儿（12例）［62%（16/26）比2/12，χ²=6.631，P=0.015；54%（14/26） 比 2/12，χ²=4.656，P=0.040］。脱颗粒通路受损组患儿（29例）可溶性CD25（sCD25）［38 444（2 393~44 000）比15 304（1 620~36 937）ng/L，Z=2.634，P= 0.008）、胆红素［23.5（6.3~126.4）比6.0（3.6~31.0）μmol/L，Z=2.992，P=0.003）、干扰素γ（IFN-γ）［20.7（0~248.7）比 11.9（2.6~21.0） ng/L，Z=2.156，P=0.031］、白细胞介素10（IL-10）［20.7（4.3~2 500.0）比11.8（4.0~88.0） ng/L，Z=2.210，P= 0.027］均高于非脱颗粒通路受损组患儿（9例），而中性粒细胞计数［0.5（0.1~8.0）×109 比 1.0（0.9~2.3）×109/L，Z=-3.197，P=0.001］、铁蛋白［1 133（78~10 452）比 3 048（630~37 900）μg/L，Z=-2.407，P=0.016］、乳酸脱氢酶［410（188~1 254）比599（389~3 147）U/L，Z=-2.489，P=0.013］明显低于非脱颗粒通路受损组。结论在原发性HLH患儿中PRF1和UNC13D基因突变最常见。携带破坏性基因突变的患儿发病年龄较早；家族性HLH患儿更易出现中枢神经系统受累及抽搐；脱颗粒通路受损患儿sCD25、胆红素及IFN-γ、IL-10水平较高。

简介：摘要目的探讨一例Ⅲ型家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type Ⅲ，FHL-3)家系的致病变异及临床特点。方法对1例确诊为FHL-3的患儿及其家系成员进行回顾性分析，通过家系全外显子及相邻内含子测序对先证者进行筛查，并对候选变异进行Sanger测序验证。以健康对照和患者的基因组DNA为模板，构建包含UNC13D基因第23外显子、第23内含子和第24外显子的野生型和变异型minigene真核表达质粒。采用脂质体法用携带minigene的质粒转染HEK293T细胞，通过实时定量PCR检测minigene的剪接情况。结果家系分析和临床诊断提示先证者患有常染色体隐性遗传的FHL-3。测序发现其UNC13D基因存在c.118-308(IVS1)C>T和c.2298+1(IVS23)G>A变异，经Sanger测序验证分别来自父亲和母亲，构成复合杂合变异，判断为致病性。Minigene实验证实UNC13D基因c.2298+1(IVS23)G>A变异可导致第23外显子跳跃(-207nt)，产生截短蛋白。结论UNC13D基因c.118-308(IVS1)C>T和c.2298+1(IVS23)G>A可能是该FHL-3家系的致病变异，可导致UNC13D mRNA低表达和pre-mRNA的异常剪接。

简介：摘要目前噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）临床应用的诊断标准（HLH-2004）和治疗方案（HLH-94）在最初制定时是以来自儿童原发性HLH患者为基础的经验。而事实上HLH可以发生于全年龄段的人群，目前的诊疗指南对成人病例有一定帮助，但仍存在不少挑战。这些挑战来自于现行标准对成人继发性HLH的诊断适用性和随年龄变化的个体化药物剂量调整。基于这些问题，2019年国际组织细胞协会成人HLH工作组召集了19名全球范围内的成人和儿科血液学、肿瘤学、风湿免疫病学、重症医学、遗传学专家，讨论并形成了成人HLH诊断和治疗建议，用于推动HLH的诊治措施从儿童患者向成人患者发展，以改善成人HLH患者的临床结局。本文对其中的主要观点进行解读和阐述。

简介：国际HLH-94方案使EB病毒感染相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)的治疗趋于规范和系统,免疫化疗的疗效得到相应提高.强调依托泊甙(VP16)的早期(诊断后4周内)和足量(初4周内≥4个剂量)应用.环孢素对于控制细胞因子暴和减少VP16诱导相关的机会感染死亡有重要辅助治疗意义.静脉输注大剂量糖皮质激素和丙种球蛋白(IVIG)对本病疗效有限,α-干扰素对慢性活动性EBV感染(CAEBV)无效.难治性EBV-HLH或CAEBV需采用多药联合化疗,甚或造血干细胞移植(HSCT).对于没有HSCT的大多数EBV-HLH病例免疫化学疗法能有效缓解病情,使预后改观.

简介：摘要噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)亦称噬血细胞综合征(HPS)，是由多种原发或继发因素导致淋巴细胞和组织细胞异常激活，并分泌大量炎性细胞因子，引起严重甚至危及生命的过度炎症反应综合征。白细胞介素(IL)-6是HLH发生细胞因子释放综合征(CRS)的核心细胞因子，通过影响穿孔素及颗粒酶B表达降低细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞活性，参与HLH的发生、发展。因此，阻滞IL-6及其信号通路成为治疗HLH的新方法。笔者通过对IL-6及其信号通路在HLH中的致病机制、IL-6阻滞治疗HLH患者及其相关不良反应的研究新进展进行阐述。

简介：摘要目的探讨胎儿期发病的家族性噬血淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）的临床特点及基因诊断。方法回顾性分析首都儿研所附属儿童医院2019年9月收治的1例胎儿期发病的FHL新生儿的临床资料。以“fetus”“neonate”“familial hemophagocytic lymphohistiocytosis”为关键词检索Pubmed数据库，以“家族性噬血细胞综合征”为关键词检索中国知网及万方数据库，检索时间均为建库至2021年1月3日。总结国内外胎儿期发病的FHL的病例特点。结果（1）本例患儿，胎龄39周+3宫内发现脾肿大、腹腔内游离液及脑室增大，生后出现发热、呼吸急促、肝脾肿大、皮肤淤斑淤点、淋巴结肿大，伴三系下降、肝功能异常、铁蛋白及甘油三酯升高、纤维蛋白原减低。CD107a激发试验示自然杀伤细胞的脱颗粒功能降低（ΔCD107a<5%）。骨髓穿刺涂片见噬血细胞。患儿UNC13D基因存在复合杂合突变：c.118-308C>T和c.3002T>C，患儿确诊为FHL3型。入院后予地塞米松及环孢素化疗、对症治疗，未予造血干细胞移植，生后52 d死亡。（2）共检索纳入15篇胎儿期发病的FHL的相关文献，共20例患儿，并和本例患儿进行汇总分析，发现FHL患儿胎儿期以胎儿水肿、肝脾肿大为主要表现，可伴胎儿窘迫、羊水增多等，生后可出现发热、呼吸困难、皮疹及中枢神经系统受累等。实验室及影像学检查结果符合噬血淋巴组织细胞增生症的诊断标准。目前报道的胎儿期发病的FHL基因突变类型为PRF1基因突变（FHL2型）和UNC13D基因突变（FHL3型），可分别检测到穿孔素和颗粒酶表达减低。目前以地塞米松、环孢素、依托泊苷等化疗及对症治疗为主，也有孕晚期对胎儿行宫内化疗及生后造血干细胞移植等治疗的报告。4例患儿宫内死亡，后期随访13例患儿于生后不同时间死亡，4例患儿存活。存活的患儿中最大随访至12岁。结论胎儿期发病的FHL早期表现不典型，病死率极高，诊治难度大。临床发现胎儿水肿或肝脾肿大，且鉴别诊断困难时，除考虑溶血、感染、自身免疫和遗传代谢性疾病外，还应注意与FHL鉴别。可借助免疫学技术和基因测序的方法以早期诊断、早治疗，从而改善预后。

简介：摘要目的评价北京儿童医院（BCH）改良噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）04方案的疗效及安全性。方法回顾性队列研究。将2016年1月至2017年12月北京儿童医院血液肿瘤中心收治的采用BCH改良HLH-04方案（诱导期将地塞米松替换为甲泼尼龙、减低依托泊苷的剂量和频次、除自身免疫相关HLH外不使用环孢素）治疗的110例HLH患儿作为改良组，将2012年1月至2015年12月该中心收治的应用标准HLH-04方案治疗的102例HLH患儿作为对照组，对两组的早期缓解率、生存率、不良反应等方面进行比较分析。组间比较采用秩和检验或χ²检验。结果改良组患儿发病年龄为 1.9（1.1，3.5）岁，男 65 例，女 45 例；对照组发病年龄为2.0（1.2，4.6）岁，男 47 例，女 55 例。两组患儿在发病年龄及性别上，差异均无统计学意义（均P>0.05）。除纤维蛋白原［1.3（1.0，1.7）比1.1（0.8，1.4）g/L，Z=-2.67，P=0.008］、自然杀伤细胞活性［13.9（13.4，16.3）%比14.9（12.0，16.1）%，Z=-2.34，P=0.028］之外，两组患儿在病因、病程、首发临床表现、实验室检查等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。改良组与对照组患儿2个月、3年总生存率差异均无统计学意义［84.5%（93/110）比76.5%（78/102），78.2%（86/110）比67.6%（69/102），χ2=2.28、3.07，P=0.131、0.080］。骨髓抑制主要发生于前3周，发生率低于对照组［47.3%（52/110）比62.7%（64/102），χ2=5.11，P=0.024］。与对照组相比，改良组真菌感染率较低［3.6%（4/110）比13.7%（14/102），χ2=6.93，P=0.008］。改良组死于化疗后不良反应的患儿较少［8.0%（2/25）比30.3%（10/33），χ2=4.31，P=0.038］。结论BCH改良HLH-04方案减低了化疗强度，总体疗效不劣于标准HLH-04方案，明显降低了化疗相关骨髓抑制率、真菌感染率和病死率。

简介：目的研究儿童EB病毒相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）NK细胞表面受体和CD107a表达,为深入了解EBV-HLH发病机制提供理论依据。方法选取2009年8月至2011年5月于北京儿童医院确诊为EBV-HLH、未接受过化学免疫治疗的住院患儿为EBV-HLH组,选取年龄、性别与EBV-HLH组1∶1匹配的健康查体儿童为正常对照组。应用流式细胞仪检测NK细胞表面受体、穿孔素及CD107a表达。予IL-2刺激后再次测定CD107a表达情况。结果EBV-HLH组和正常对照组各8例。①两组NK细胞表面受体NKp30、NKp46、NKG2D、DNAM-1和2B4表达阳性率差异均无统计学意义,CD56＋NK细胞穿孔素表达率和CD8＋T细胞穿孔素表达率差异均无统计学意义。②两组在IL-2刺激前CD107a、CD107a/K562、CD107a/2B4/P815、CD107a/NKG2D/P815和CD107a/2B4/NKG2D/P815表达率差异均无统计学意义。③EBV-HLH组在IL-2刺激前后CD107a表达差异无统计学意义;正常对照组IL-2刺激前后CD107a、CD107a/K562和CD107a/NKG2D/P815表达率差异有统计学意义。结论EBV-HLH患儿NK细胞对IL-2的反应出现异常,可能与EBV-HLH的发生有关。

简介：摘要目的探讨原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(pHLH)患儿的临床特点及其家系的基因突变特征。方法选择2016年11月至2017年1月于郑州大学第一附属医院儿内科确诊的3例pHLH患儿为先证者，并且以先证者及其16例家系成员为研究对象。对先证者进行血常规、凝血功能、血清铁蛋白、自然杀伤(NK)细胞、可溶性CD25，以及骨髓细胞形态学检查。对先证者及家系成员进行HLH相关基因突变检查。根据HLH-94方案和HLH-2004方案对先证者进行治疗。回顾性分析3例先证者的病史和相关检查结果、诊断、治疗及转归。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。结果①患儿1，女性，4个月，因"发热7 d，发现血小板减少6 d"于2016年11月4日至本院就诊，临床表现为发热，肝、脾大。血常规结果示三系明显降低。骨髓检查示镜下可见噬血细胞现象。NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，可溶性CD25水平增高。头颅MRI示桥脑右后份、左侧桥小脑结合臂、双侧基底节区、左侧丘脑、双侧额顶枕叶多发异常信号，脑实质发育欠饱满，双侧额颞部蛛网膜下腔增宽。脑脊液检查结果示：总蛋白、白蛋白值均增高。HLH相关基因检测及家系分析结果示：患儿1的RAB27A基因第5外显子c.272delA(p.Asp91ValfsTer11)(杂合)，第3外显子c.121delA(p.Thr41GlnfsTer44)(杂合)，分别来源于其父母，为双重杂合突变。患儿1确诊为Griscelli综合征(GS)-2相关HLH合并中枢神经系统病变。按照HLH-2004方案规律治疗1＋个月后，病情未缓解，经患儿监护人放弃治疗后出院。②患儿2，男性，8岁，因"发热27 d"于2016年11月14日至本院就诊。临床表现为发热，肝、脾和颈部淋巴结大。血常规结果示三系明显降低。纤维蛋白原值降低，NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，可溶性CD25水平增高。EB病毒(EBV)-DNA为1.42×106 copies/mL。颈部淋巴结活检病理及免疫组化结果符合霍奇金淋巴瘤(HL)(混合细胞型)诊断。HLH相关基因突变及家系分析结果示：患儿2的PRF1基因第2外显子c.65delC(p.Pro22ArgfsX29)(杂合)和错义突变c.503G>A(p.Ser168Asn)(杂合)，分别来源于其父母，为双重杂合突变。患儿2确诊为家族性pHLH(FHL)、HL(混合细胞型)、EBV感染。患儿2接受HLH-94方案治疗后，病情获得初步控制，此后采用HL方案化疗，病程2＋个月时，病情加重后死亡。③患儿3，男性，13岁，因"当地医院初诊确诊HLH，间断发热4＋个月"于2017年1月5日至本院就诊。临床表现为发热，肝、脾大。生化检测结果示甘油三酯水平增高，纤维蛋白原值降低。骨髓检查结果示偶见噬血细胞现象。NK细胞活性降低，血清铁蛋白值增高，CD107a脱颗粒功能降低。颈部淋巴结活检病理结果示淋巴结反应性增生。HLH相关基因突变家系分析结果示：患儿3的PRF1基因第2外显子c.503G>A(p.Ser168Asn)(杂合)，来源于其父亲。患儿3确诊为FHL。患儿3于外院治疗效果不佳，于本院接受HLH-2004方案治疗27 d，病情控制后出院，建议行造血干细胞移植(HSCT)。此后，患儿未再返院复查，总病程7个月时FHL复发后死亡。结论对初诊淋巴结大伴EBV感染的pHLH患儿，应及早行淋巴结活检。对淋巴结大伴NK细胞活性和CD107a脱颗粒功能检测结果异常者，应进行HLH相关基因突变检测，以尽早确诊及治疗，提高pHLH患儿生存率。在此基础上，对pHLH患儿进行家系相关基因突变分析，可为遗传咨询提供依据。

简介：摘要噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，是多种病因引起的过度炎症综合征。在HLH的发病机制中，γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)发挥了重要作用，抗IFN-γ单抗可用于HLH的治疗。该文就IFN-γ在HLH发生机制中的作用以及抗IFN-γ单抗对HLH的治疗研究予以综述。