简介：摘要目的研究二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂联合地特胰岛素（ID）治疗血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）的疗效及对血糖和氧化应激指标的影响。方法选取余姚市中医医院2017年8月至2019年9月收治的口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者105例为观察对象，采用随机数字表法分为对照组（53例）与研究组（52例），对照组患者使用ID+复合维生素治疗，研究组患者使用DPP-4抑制剂（西格列汀）+ID治疗。比较两组患者治疗3个月后临床疗效，治疗前、治疗3个月后血糖指标［空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）］、糖化血红蛋白（GHb）］、胰岛β细胞功能［胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）］、氧化应激指标［超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、脂质过氧化氢（LHP）、丙二醛（MDA）］，并记录用药期间低血糖发生情况。结果治疗3个月后，研究组总有效率［92.31%（48/52）］显著高于对照组［77.36%（41/53）］（χ2=4.541，P<0.05）。治疗3个月后，两组FPG、2 h PG、GHb、HOMA-IR、LHP、MDA水平均较治疗前显著下降，而HOMA-β、SOD、GSH-Px均上升（均P<0.05），且研究组上述指标与同期对照组比较，差异均有统计学意义（t=2.902、3.539、5.215、7.313、6.269、4.475、6.050、3.323、5.375，均P<0.05）。治疗期间，研究组低血糖发生率为0.00%（0/52），显著低于对照组的11.54%（6/53）（χ2=4.319，P<0.05）。结论应用DPP-4抑制剂联合地特胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者效果显著，可有效控制患者血糖，改善氧化应激指标，且安全性较高，具有较好的应用价值。

简介：摘要目的探讨程序性细胞死亡因子(PD)-1抑制剂，治疗合并中枢神经系统(CNS)受累的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的过程，并进行相关文献复习。方法选择2019年4月，解放军总医院第一医学中心医院血液科收治的2例自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后合并CNS受累的R/R DLBCL患者为研究对象。对其采取以PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(200 mg/次，每2周1次)为主的多种方案治疗。采用回顾性分析方法，收集患者接受卡瑞利珠单抗治疗过程中的相关临床病例资料及疗效，并进行相关文献复习。对患者的随访截至2020年6月30日。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并且与所有受试者签署临床研究知情同意书。结果①患者1，男性，50岁，因"左眼胀痛1个月"就诊，并于2017年2月被诊断为DLBCL。患者经一线R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松方案)治疗后，因CNS DLBCL复发，于2018年10月行auto-HSCT，2019年3月再次出现CNS和外周DLBCL复发。患者2，女性，44岁，因"扁桃体肿痛1个月"就诊，并于2016年7月被诊断为DLBCL。患者经一线R-CHOP方案治疗后复发，经二线R-DICE(利妥昔单抗+地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊昔)方案治疗后，再次获得完全缓解(CR)，并于2018年5月行auto-HSCT。患者于2018年12月，再次复发。②患者1先后接受13次以卡瑞利珠单抗为主的方案治疗，在接受第10次卡瑞利珠单抗治疗后，获得部分缓解(PR)，接受第13次治疗后，获得不确定的CR(CRu)。截至随访结束，患者仍处于良好的持续缓解状态。患者2接受5次含卡瑞利珠单抗方案治疗无效，此后死于疾病进展。③在接受第4次卡瑞利珠单抗治疗后，患者1的血清和脑脊液标本中均检测到卡瑞利珠单抗，浓度分别为34 968.86和494.57 ng/mL；患者2血清标本中卡瑞利珠单抗浓度为26 538.14 ng/mL，但其脑脊液标本中卡瑞利珠单抗检测值低于仪器检测下限。④文献复习结果：目前尚无能够预示PD-1抑制剂疗效的生物学标志物。PD-1抑制剂单药，除对几种特定类型淋巴瘤显示出较好疗效外，对于R/R DLBCL患者的治疗反应率较低，PD-1抑制剂联合其他治疗方案，可能有助于提高此类患者的疗效。结论R/R DLBCL患者接受PD-1抑制剂后，可对其开展血清和脑脊液药物浓度检测。脑脊液中检测到PD-1抑制剂，可能预示其对CNS病灶有效，但仍需进一步研究探索脑脊液中药物浓度与疗效有无直接相关性。

简介：摘要目的探讨含溴结合域蛋白4(BRD4)抑制剂对野生型Kras分化型甲状腺癌(DTC)的影响及其机制。方法选取DTC细胞株KrasWT TPC-1，构建基因突变型KrasG12D TPC-1细胞。采用CCK-8法检测BRD4抑制剂JQ-1对KrasWT TPC-1细胞增殖活力的影响。用0.2 μmol/L JQ-1处理KrasWT TPC-1细胞(JQ-1组)，另设阴性对照(NC)组，分别采用Transwell侵袭实验、流式细胞术检测JQ-1对KrasWT TPC-1细胞侵袭和凋亡的影响；检测JQ-1对BRD4、miR-106b-5p、P21表达的影响，以及P21抑制剂UC2288对P21、BRD4表达的影响。将KrasWT TPC-1细胞分为JQ-1+NC-OE组、JQ-1+p21-OE组(过表达p21)及JQ-1+p21-OE+miR-106b-5p mimic组(同时过表达p21和miR-106b-5)，检测各组细胞增殖、侵袭及凋亡情况。将TPC-1细胞分为KrasWT组、KrasWT+JQ-1组、KrasG12D组及KrasG12D+JQ-1组，检测各组细胞增殖、侵袭及凋亡情况。结果JQ-1以剂量和时间依赖方式抑制KrasWT TPC-1细胞的增殖活力。在NC组和JQ-1组中，细胞侵袭数分别为124.67±9.61、82.67±8.02，细胞凋亡率分别为(5.91±0.34)%、(10.33±1.10)%，差异均具有统计学意义(t＝5.812，P＝0.004；t＝6.653，P＝0.003)。JQ-1显著抑制KrasWT TPC-1细胞中BRD4及miR-106b-5p的表达并促进P21的表达。UC2288显著抑制P21表达，但对BRD4表达无显著影响。JQ-1+NC-OE组、JQ-1+p21-OE组及JQ-1+p21-OE+miR-106b-5p mimic组中，KrasWT TPC-1细胞24 h增殖活力分别为0.46±0.03、0.35±0.04、0.44±0.03(F＝8.720，P＝0.017)，JQ-1+p21-OE组较JQ-1+NC-OE组显著降低(P<0.05)；3组细胞侵袭数分别为83.00±9.17、56.67±6.03、79.67±10.07(F＝8.347，P＝0.018)，JQ-1+p21-OE组较JQ-1+NC-OE组显著减少(P＝0.009)；3组细胞凋亡率分别为(10.00±0.49)%、(15.39±1.14)%、(10.32±0.80)%(F＝37.764，P<0.001)，JQ-1+p21-OE组较JQ-1+NC-OE组显著增加(P<0.001)；JQ-1+p21-OE+miR-106b-5p mimic组与JQ-1+NC-OE相比，细胞增殖活力、侵袭数及凋亡率差异均无统计学意义(均P>0.05)。在KrasWT组、KrasWT+JQ-1组、KrasG12D组及KrasG12D+JQ-1组中，24 h细胞增殖活力分别为0.50±0.05、0.39±0.04、0.68±0.08、0.64±0.05(F＝17.776，P<0.001)，与KrasWT组相比，KrasWT+JQ-1组增殖活力显著降低，KrasG12D组增殖活力显著升高(均P<0.05)；各组细胞侵袭数分别为129.33±11.50、86.00±9.54、161.67±13.01、146.33±13.20(F＝22.598，P<0.001)，与KrasWT组相比，KrasWT+JQ-1组侵袭数显著降低(P＝0.002)，KrasG12D组侵袭数显著增加(P＝0.010)；各组细胞凋亡率分别为(6.17±0.50)%、(10.42±0.73)%、(3.43±0.47)%、(3.41±0.32)%(F＝119.170，P<0.001)，与KrasWT组相比，KrasWT+JQ-1组中细胞凋亡率显著增加(P<0.001)，KrasG12D组凋亡率显著降低(P<0.001)；KrasG12D+JQ-1组细胞增殖活力、侵袭数及凋亡率与KrasG12D组相比差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论BRD4抑制剂能够通过调节BRD4/miR-106b-5p/P21分子轴，特异性抑制Kras野生型DTC的发展，而对Kras突变型DTC肿瘤细胞的增殖、侵袭和凋亡无显著影响。

简介：摘要目的探讨程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂治疗肝门胆管癌的不良反应。方法回顾性分析2020年11月于山东大学附属威海市立医院就诊的1例术后PD-1抑制剂信迪利单抗治疗的肝门胆管癌患者临床资料，并复习相关文献。结果患者为38岁女性，肝门胆管癌术后1年，应用信迪利单抗治疗4个月出现甲状腺功能减退，6个月出现PD-1抑制剂诱发1型糖尿病、继发肾上腺皮质功能不全和PD-1抑制剂相关性血液学不良反应。经治疗好转。结论肝门胆管癌患者治疗后多个内分泌腺功能异常及血液学不良反应临床较少见，易漏诊。临床治疗过程中在关注PD-1抑制剂疗效的同时也要注意监测不良反应。

简介：无

简介：摘要目的评估尿胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）联合尿金属蛋白酶2组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）对心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI）的早期诊断和预后预测的价值。方法前瞻性收集2018年3月至2018年6月入住南京医科大学第一附属医院心脏大血管外科的心脏手术患者术后尿液，并监测血肌酐，将患者分为心脏术后急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）组及非AKI组。收集患者的基本资料，预后信息包括住院透析、住院死亡、出院时肾功能完全恢复、术后1年死亡、进展为慢性肾脏病。采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测术后6 h、24 h、48 h尿液中IGFBP7和TIMP-2的水平，并同时测定尿肌酐（Cr）。通过绘制受试者工作特征曲线（ROC）及计算曲线下面积（AUC）评价尿[TIMP-2]·[IGFBP7]（简称T*I）及尿T*I/尿Cr2对AKI的早期诊断和预后预测的价值。结果本研究共纳入74例患者，年龄（58.43±10.91）岁，男性47例（63.5%）；其中24例（32.4%）发生AKI，10例（13.5%）为2~3期AKI。心脏术后AKI组患者尿T*I在6 h、24 h时明显高于非AKI组（均P<0.05）。心脏术后24 h尿T*I预测AKI的AUC为0.71（95%CI 0.59~0.81，P=0.001，截断值为0.020，敏感度79.2%，特异度56.0%），而预测2~3期AKI的AUC为0.85（95%CI 0.75~0.92，P<0.001，截断值为0.083，敏感度70.0%，特异度90.6%）；尿肌酐校正的尿T*I没有显示出更优的预测价值。此外，24 h尿T*I预测CSA-AKI患者的不良住院结局、肾功能恢复和术后1年死亡的AUC分别为0.82（95%CI 0.71~0.90，P=0.001）、0.80（95%CI 0.66~0.86，P<0.001）和0.81（95% CI 0.70~0.89，P=0.047）。结论尿液中TIMP-2与IGFBP7的联合检测有望成为早期诊断CSA-AKI的生物标志物，在预测CSA-AKI的预后中具有一定临床价值。

简介：摘要目的探讨酪氨酸激酶抑制剂治疗后费城染色体阴性（Ph-）细胞克隆性染色体异常在慢性粒细胞白血病（CML）进展中的临床意义。方法报道1例CML患者在伊马替尼治疗过程中出现Ph-细胞第7号染色体缺失的诊治过程，并复习文献。结果患者为女性，诊断为CML加速期，通过甲磺酸伊马替尼治疗后达到完全血液学和分子生物学缓解，在伊马替尼持续治疗43个月后出现Ph-细胞异常克隆演变，即第7号染色体缺失及其他附加染色体，并在发现染色体异常28个月后发展为急性髓系白血病。结论第7号染色体克隆演变可能是CML疾病进展和预后不良的重要标志，并可能发生Ph-髓系恶性肿瘤。

简介：摘要急性肾损伤（AKI）是重症患者常见的并发症，其病因复杂，发病率高，与患者的死亡率、住院时间及远期不良结局密切相关。因此，在早期可逆转阶段及时发现急性肾损伤，对于预防其进展为肾衰竭和启动肾脏替代治疗尤为重要。因此，探寻急性肾损伤发生发展过程中相关的生物标志物对于疾病的诊治具有重要的临床意义。金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）作为细胞周期阻滞蛋白，在急性肾损伤的早期诊断、危险分层、预后判断、治疗效果评估方面具有一定的优势。细胞周期阻滞蛋白［TIMP-2］×［IGFBP-7］在各种原因导致的急性肾损伤中发挥作用，可作为疾病预后参考指标。

简介：摘要目的探讨巨噬细胞移动抑制因子(MIF)抑制剂(S，R)-3-(4-羟苯基)-4，5-二氢-5-异噁唑乙酸甲酯(ISO-1)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肝内胆管细胞损伤的保护作用及其机制。方法采用随机数字法，将48只无特定病原体(SPF)级雄性SD大鼠随机分为4组，假手术(SO)组、SAP组、ISO-1处理组(ISO-1)和ISO-1对照组(ISO-1con)，每组12只。采用逆行胰胆管注射牛黄胆酸钠法制作SAP大鼠模型，各组于造模后12 h剖杀取材。苏木精-伊红(HE)染色观察胰腺、肝内胆管细胞病理学变化。电镜观察肝内胆管细胞超微结构变化。分别应用免疫组织化学法检测肝内胆管细胞中巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、p38的表达，实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)检测MIF mRNA、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) mRNA表达，蛋白质印迹法(Western blot)检测肝内胆管细胞p38、磷酸化(p)-p38、核因子-κB(NF-κB) p65、TNF-α的蛋白表达水平，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肝内胆管TNF-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6的含量，组间比较采用t检验或方差分析。结果给予ISO-1预处理后，苏木精-伊红(HE)染色结果显示SAP大鼠胰腺及肝内胆管细胞病理损伤程度明显减轻，电镜下见肝内胆管细胞超微结构损伤也明显缓解，两组病理损伤评分比较，ISO-1处理组评分明显低于SAP组，差异有统计学意义[(5.00±0.84)分比(12.50±0.45)分，t＝19.361，P<0.05；(0.83±0.52)分比(2.50±0.55)分，t＝5.423，P<0.05]。检测结果提示MIF mRNA及蛋白表达均低于SAP组，两组差异有统计学意义(7.780±1.370比22.470±0.870，t＝15.642，P<0.05；22 958±5 926比42 750±1 488，t＝7.935，P<0.05)。结论ISO-1可特异性抑制SAP大鼠肝内胆管细胞MIF的表达对SAP时肝内胆管细胞损伤有一定保护作用。

简介：摘要目的观察胃癌MKN-45细胞中Notch信号通路抑制剂3，5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT)对自噬的影响及自噬抑制剂氯喹(CQ)对Notch信号通道的影响，探讨DAPT联合CQ对MKN-45细胞增殖、凋亡的影响。方法将MKN-45细胞分成4个组，对照组(Control组，RPMI 1640完全培养基培养)；氯喹组(CQ组，含40 μmol/L氯喹的RPMI 1640完全培养基培养)；γ-分泌酶抑制剂组(DAPT组，含80 μmol/L DAPT的RPMI 1640完全培养基培养)；联合用药组(Comb组，含40 μmol/L CQ和80 μmol/L DAPT的RPMI 1640完全培养基培养)。应用噻唑蓝(MTT)法、流式细胞仪检测细胞增殖、凋亡；应用透射电镜、蛋白质印迹法(Western blot)、反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测细胞自噬水平；应用Western blot检测Notch信号通路表达。两组间比较采用独立样本t检验。结果MTT结果显示，Comb组[(55.09±1.38)%]细胞增殖能力明显低于DAPT组[(78.83±1.74)%]和CQ组[(64.82±1.89)%]，差异均有统计学意义(t＝18.514、7.185，P<0.01)。流式细胞结果显示，Comb组[(43.43±2.30)%]凋亡率明显高于DAPT组[(27.26±3.02)%]和CQ组[(22.16±2.24)%]，差异均有统计学意义(t＝7.339、11.415，P<0.01)。Western blot、RT-PCR结果显示，DAPT组自噬相关的微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、苄氯素1(Beclin1)、自噬相关基因7(ATG7)信使核糖核酸(mRNA)、自噬相关基因12(ATG12) mRNA的相对表达量(0.587±0.030、1.503±0.066、1.797±0.110、2.433±0.111)明显高于Control组(0.333±0.002、1.137±0.068、1.000±0.000、1.000±0.000)，差异均有统计学意义(t＝14.893、6.695、12.527、22.446，P<0.01)。CQ组Notch1蛋白的相对表达量(0.932±0.061)明显高于Control组(0.477±0.031)，差异有统计学意义(t＝11.590，P<0.01)。结论胃癌MKN-45细胞中自噬与Notch信号通路存在交叉对话，两者相互调节，DAPT联合CQ可以使胃癌MKN-45细胞增殖能力下降、凋亡率提高。