罗库溴铵注射液制备及分析

罗库溴铵注射液制备及分析

李玉钦

李玉钦

(哈尔滨誉衡药业股份有限公司，黑龙江哈尔滨150025)

【摘要】罗库溴铵为中效非去极化甾醇肌松药，在临床上应用多年，具有起效快、体内无蓄积作用、对心血管系统抑制作用弱、对组胺释放最小等特点，因具有众多优点，已成为不可替代的肌肉松弛药。对工艺参数进行筛选，所制备样品质量不低于参比制剂。

【关键词】罗库溴铵、工艺、参比制剂

参照FDA罗库溴铵注射液说明书【1】及相关质量标准【2】对本品进行工艺及质量研究。

1工艺研究

本品处方中辅料为醋酸钠、氯化钠及醋酸，醋酸钠的用量为2mg/ml，氯化钠的用量为3.3mg/ml，醋酸适量，本品处方中氯化钠及醋酸钠用量均参照FDA说明书中用量制定，该用量均在常规的用量范围内。处方中所使用的氯化钠、醋酸钠及醋酸均为药用辅料，符合相关标准要求，可供注射使用。氯化钠在处方中作用主要为渗透压调节剂，醋酸及醋酸钠在处方中的主要作用为pH值调节剂。根据氯化钠及醋酸钠在处方中作用可知辅料性质不会影响制剂特性。按照上述处方进行本品工艺研究。

1.1相容性试验

按照处方量称取罗库溴铵、氯化钠及醋酸钠，混合均匀后进行高温、强光试验，相容性试验10天考察结果表明原料及原辅料混合样品在40℃放置有关物资变化趋势一致；在强光条件下放置原辅料混合有关物质增加趋势低于原料增加趋势，相容性试验结果表明原辅料相容性好。

1.2灭菌条件筛选

按照FDA说明书处方，配制溶液，考察灭菌前后pH值、有关物质、含量、溶液颜色变化情况。结果灭菌前后pH值、颜色及含量无变化；灭菌后溶液杂质C有所增加，但明显低于参比制剂，杂质谱与参比制剂一致，说明121℃灭菌15min灭菌条件可行。

1.3pH值筛选

FDA说明书及罗库溴铵注射液进口注册标准中的pH值范围为3.8～4.2。罗库溴铵结构中含有酯键，在碱性条件下易水解，因此拟在酸性条件下进行pH值筛选。拟定的pH值为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0。按照上述pH值制备罗库溴铵溶液，于121℃灭菌15min，考察灭菌前后溶液pH值、有关物质及含量变化情况。结果pH值在3.5以下及4.5以上时含量及有关物质变化较明显，因此，本品拟定的pH值为3.5～4.5。

1.4活性炭用量筛选

取注射用水，向其中加入醋酸钠、氯化钠，搅拌使溶解，向其中加入罗库溴铵原料，搅拌使溶解，用醋酸溶液调pH值至4.00，溶液分成四份(Ⅰ、Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)，一份(Ⅰ)未脱炭，取三份(Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)，分别加入0.05%、0.1%、0.2%活性炭，室温下搅拌吸附15分钟，脱炭。检查溶液澄清度与颜色、细菌内毒素、活性炭吸附量。结果样品Ⅰ的细菌内毒素检查结果不符合规定；样品Ⅱ～Ⅳ的细菌内毒素检查均符合规定；Ⅰ～Ⅳ样品溶液澄清度与颜色均为无色澄清液体；0.1%活性炭对主药吸附为0.1%，0.2%活性炭对主药的吸附为0.8%。0.1%活性炭炭量可以保证本品内毒素符合规定，因此选择0.1%活性炭炭量进行脱炭，同时说明室温脱炭可行。

1.5pH值调节顺序筛选

注射用水加入醋酸钠、氯化钠后，溶液pH值在6以上，如直接加入罗库溴铵原料，原料溶解后，溶液pH值在10左右。罗库溴铵原料中含有酯键，在此pH值条件下，酯键可能易水解，从而导致杂质C增加，如在加入罗库溴铵之前将溶液pH值调至酸性，可减少杂质C产生，但可能导致其它杂质增加，进行对比研究确定是否需要先调节溶液pH值。设计两种溶液pH值进行筛选。一种溶液先加入氯化钠及醋酸钠溶解后，直接加入罗库溴铵溶液后立即调节溶液pH值至4.0(溶液Ⅰ)；第二种溶液在加入氯化钠及醋酸钠溶解后，用醋酸调节溶液pH至3.5～4.0之间，向其中加入罗库溴铵原料搅拌使溶解后，再调溶液pH值至4.0；将上述两种溶液灭菌后，考察溶液性状、pH值、有关物质，结果各项考察指标无明显区别。

1.6是否充氮气考察

按照上述处方，配制样品溶液，溶液分成2份，1份充氮气灭菌，另一份不充氮气灭菌。考察溶液性状、pH值、有关物质，结果从杂质变化情况来看，先后调节pH值及是否充氮气样品无明显差异。

1.7处方及样品制备工艺

通过上述研究，基本确定本品的处方工艺。处方：每1ml含罗库溴铵10mg，氯化钠3.3mg，醋酸钠2mg，用醋酸或者氢氧化钠溶液调解溶液的pH值至4.0。制备工艺：取注射用水，向其中加入处方量醋酸钠、氯化钠后，搅拌使溶解，加入处方量罗库溴铵原料，搅拌使溶解，立即用醋酸溶液调节溶液pH值至4.0左右，加0.1%活性炭，过滤，脱炭，灌装，融封，灭菌。

1.8样品制备

为进一步评价处方及生产工艺可行性，制备3批小试样品。对小试样品进行性状、pH值、可见异物、溶液澄清度与颜色、细菌内毒素、有关物质及含量进行考察。同时使用该批次样品与参比制剂进行初步的影响因素对比试验。结果所制备样品产品质量不低于参比制剂，影响因素试验结果表明供试品各项考察指标变化不高于参比制剂。

2杂质研究

参照罗库溴铵原料《欧洲药典》【3】、《美国药典》【4】标准及罗库溴铵注射液进口注册标准有关物质检查方法，从上述有关物质检查方法可知三个标准色谱条件、检测波长及柱温相同。《美国药典》与《欧洲药典》的各杂质相对保留时间、相对响应因子及杂质限度相同。按照《美国药典》检查方法建立本品有关物质检查方法。

2.1耐用性试验

分别考察流动相比例变化±5%、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20%以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化。结果有关物质检出情况基本一致。

2.2溶液稳定性试验

取供试品溶液、对照溶液按照有关物质检查方法，分别于0、1、2、4、6、8小时测定，对照溶液评价主峰RSD，供试品溶液评价各杂质峰、主峰变化情况以及是否有新杂质产生，综合评价溶液稳定情况。结果溶液放置过程中无新杂质产生，样品在8小时内稳定。

2.3专属性试验

取供试品及参比制剂，进行酸、碱、氧化、高温及强光破坏试验，结果供试品及参比制剂在各条件下破坏产生杂质基本一致，物料平衡。

2.4检测限

取罗库溴铵对照品，制备一定浓度样品，以信噪比约为3:1时溶液浓度为检测线浓度，结果本品检测限为0.4ng。

2.5杂质谱比较

对供试品及参比制剂进行有关物质检查，比较杂质谱，结果供试品与参比制剂杂质谱一致，供试品杂质总量明显低于参比制剂。

3稳定性考察

取供试品及参比制剂进行加速、长期6月试验，结果供试品及参比制剂在加速、长期6月放置过程中，各项考察指标变化一致。

4结论

罗库溴铵注射液处方与FDA说明书一致，所制备样品质量不低于参比制剂，说明本品工艺处方可行。

参考文献

[1]罗库溴铵注射液药品说明书(FDA)

[2]罗库溴铵注射液进口注册标准

[3]《欧洲药典》罗库溴铵原料质量标准

[4]《美国药典》罗库溴铵原料质量标准