阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

武巧丽

（阳泉市第一人民医院肿瘤内科山西阳泉045000）

【摘要】目的：观察阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。方法：选取我院2016年1月—2017年1月收治的23例一线化疗失败的晚期NSCLC患者为研究对象。所有患者均采用阿帕替尼联合替吉奥化疗,替吉奥为2次/d,连续14天,剂量按照体表面积计算；阿帕替尼为500mg1次/日口服，21d为1个周期。每2个周期评价1次疗效并记录不良反应。结果：获得完全缓解0例、部分缓解3例(占13.0%)、病情稳定13例(占56.5%)及疾病进展7例(30.4%),客观有效率13.0%(3/23),疾病控制率69.5%(16/23),中位无进展生存期3.5个月。出现不良反应有高血压、蛋白尿、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、白细胞减少、手足综合症。结论：阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期非小细胞肺癌显示一定效果,不良反应可以接受,有一定的临床应用前景。

【关键词】非小细胞肺癌；替吉奥；阿帕替尼

【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）31-0196-02

随着环境和生活方式的改变，肺癌的发病率和死亡率已成为我国恶性肿瘤的第一位[1]。肺癌的病理分型可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占85%，而大部分的NSCLC患者在就诊时已为晚期，已无手术机会，所以化疗成为驱动基因阴性晚期NSCLC的主要治疗方式。目前，中国临床肿瘤学会推荐标准一线化疗方案为含铂双药联合方案，二线治疗是以多西他赛、培美曲塞等为主的药物治疗，但其在二线治疗中疗效不高，客观缓解率约10%、中位无进展生存期不到3个月[2]。本研究旨在评价阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期NSCLC患者的临床疗效和安全性。

1.资料与方法

1.1临床资料

选取我院2016年1月—2017年1月收治的23例病理确诊的晚期NSCLC患者为实验人群，其中男性13例，女性10例，年龄49～67岁，腺癌13例，鳞癌8例，其它2例。入组标准：（1）所有患者均经过一线含铂两药化疗，并出现疾病进展；（2）无主要脏器功能的严重损害，体力状况（PS）评分为0～1分，无化疗禁忌，生存期不小于3个月；（3）均有可测量的临床病灶；（4）所有患者驱动基因均为（EGFR、ALK、ROS-1）阴性；（5）治疗前均已在化疗同意书上签字。

1.2研究方法

所有患者均口服阿帕替尼联合替吉奥治疗。具体用法：阿帕替尼每次500mg，1次/日；替吉奥为每日早晚2次口服，给药剂量按体表面积计算[5]（体表面积＞1.5m2时，剂量为60mg/次；体表面积为1.25～1.5m2时，剂量为50mg/次；体表面积＜1.25m2时，剂量为40mg/次），连续口服14天，21天为1个周期。每完成2个周期治疗，均行胸腹CT来疗效评价，若评效为进展，或出现不能耐受的毒副作用，则停止化疗。

1.3评价指标

（1）评价疗效：所有患者均根据实体瘤疗效评价标准RECIST（1.1版）进行疗效评价，包括：病情进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）和完全缓解（CR）；客观有效率（RR）=（完全缓解人数+部分缓解人数）/患者总数；疾病控制率（DCR）=（完全缓解人数+部分缓解人数+稳定人数）/患者总数。无进展生存时间（PFS）：患者从接受阿帕替尼联合替吉奥治疗开始，到观察到疾病进展或发生任何原因的死亡为止的这段时间。（2）不良反应：根据国立癌症研究所毒性判定标准（NCI-CTC4.0）[3]进行评价。

1.4统计学方法

用SPSS17.0软件分析数据，通过Kaplan-Meier来描绘生存曲线。

2.结果

2.1疗效评价

23例患者化疗后均进行了疗效评价，其中疗效评价为CR0例（0%）、PR3例（13.0%）、SD13例（56.5%）、PD7例（30.4%）。客观有效率为13.0%（3/23），疾病控制率为69.5%（16/23），全组患者的中位无进展生存期为3.5个月（见图1）。

图123例患者的疾病无进展时间（月）

2.3不良反应

患者在化疗过程中出现的不良反应有：高血压、蛋白尿、乏力、食欲不振、恶心、呕吐、白细胞降低、手足综合症，病例数分别为6例（26.1%）、5例（21.7%）、9例（39.1%）、11例（47.8%）、8例（34.7%）、5例（21.7%）、4例（17.4%）、3例（13.0%）。患者的以上的不良反应均在Ⅰ～Ⅲ度，没有出现化疗相关致死事件。

3.讨论

近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的开展，肺癌患者的生存率大幅提高，晚期肺癌有望成为真正的慢性疾病。目前晚期NSCLC的内科治疗主要是化学药物治疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成药物治疗，他们之间的合理的组合能够明显提高肿瘤的治疗效果。2018年美国国立综合癌症网（NCCN）指南推荐驱动基因阴性的晚期NSCLC的标准二线治疗为免疫检查点抑制剂，但目前国内因经济和药物可及性的原因，化疗仍然是晚期NSCLC的重要治疗手段。但目前标准的二线治疗有效率低，临床急需更好的治疗方法。

替吉奥是一种复方氟尿嘧啶类的口服抗肿瘤药，多项国内和国外的研究均认为替吉奥单药或联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的疗效可。Govindan等[4]观察了47例晚期NSCLC患者经S-1单药二线治疗，PR为7.1%，DCR为55.3%，PFS为2.9个月，中位OS为7.3个月，1年生存率31.6%。中日韩的专家报道的S-1单药对比多西他赛在NSCLC的二线及以上治疗中，S-1组和多西他赛组的中位OS分别为12.75个月和12.52个月中位PFS分别为2.86个月和2.89个月，达到非劣效性研究终点[5]。以上试验均证实替吉奥在NSCLC治疗中的可行性。

目前晚期NSCLC的治疗方向为联合治疗，尤其是与抗血管生成药物的联合。阿帕替尼是一种血管内皮细胞生成因子-2（VEGFR-2）的抑制剂，可特异性抑制后者的酪氨酸激酶活性，进而对肿瘤血管的生成进行抑制，从而抑制肿瘤的生长。开始阿帕替尼主要用于晚期胃癌的三线治疗，后随着进一步的研究发现阿帕替尼对肺癌、乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤疗效显著，尤其在肺癌领域的实验值得关注。张力等[6]报道的一项阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究中，入组的135例患者被随机分为阿帕替尼组和安慰剂组，分别给予口服阿帕替尼750mgQd或安慰剂，研究显示PFS分别为4.9个月和1.9个月，ORR分别为12.2%和0%，DCR分别为68.9%和24.4%，替吉奥组明显优于安慰剂组。本实验为替吉奥联合阿帕替尼在晚期NSCLC二线治疗中疗效观察，从结果中看出，客观有效率为13.0%（3/23），疾病控制率为69.5%（16/23），中位无进展生存期为3.5个月，较标准的二线多西他赛化疗有优势且耐受性良好，是晚期NSCLC二线化疗的新选择。

综上所述，替吉奥联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC有一定的疗效，不良反应可耐受，是晚期NSCLC二线治疗的一个新的选择。当然本实验收集的病例较少，观察时间也较短，代表性有一定局限，需要在今后的临床工作中继续观察和收集病例资料来进行验证。

【参考文献】

[1]ChenW,SunK,ZhengR,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2014,ChinJCancerRes2018;30(1):1-12.

[2]ShepherdFA,DanceyJ,RamlauR,etal．Prospectiverandomizedtrialofdocetaxelversusbestsupportivecareinpatientswithnon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-basedchemotherapy[J].JClinOncol,2000,18(10):2095-2103．

[3]LiuYJ,ZhuGP,GuanXY．ComparisonoftheNCI-CTCAEversion4.0andversion3.0inassessingchemoradiation-inducedoralmucositisforlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma[J].OralOncology,2012,48(6):554-549．

[4]GovindanR,MorgensztemD,KommorMD.PhaseⅡtrialofS-1assecond-linetherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].JOURNALofTHORACICONCOLOGY,2011,(04):790-795.?

[5]NokiharaH,LuS,MokT,etal.RandomizedcontrolledtrialofS-1versusdocetaxelinpatientswithnon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithplatinum-basedchemotherapy(EastAsiaS-1TrialinLungCancer).[J].AnnalsofOncology,2017.

[6]张力，李凯，史美祺，etal.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究[M].第十五届全国临床肿瘤学大会暨2012年CSCO学术年会论文集.北京.2012：24.