丙戊酸和托吡酯单药治疗儿童癫痫的用药安全性及对骨碱性磷酸酶和N-端骨钙素的影响

丙戊酸和托吡酯单药治疗儿童癫痫的用药安全性及对骨碱性磷酸酶和N-端骨钙素的影响

韩慧彬贾立红刘敏胡志英曹利敏

韩慧彬贾立红刘敏胡志英曹利敏

（河北省定州市妇幼保健院河北定州073000）

【摘要】目的：研究丙戊酸和托吡酯单药治疗儿童癫痫的用药安全性及对骨碱性磷酸酶和N-端骨钙素的影响。方法：选取2013年9月~2014年9月收入我院的癫痫患者70例，随机分为托吡酯组和丙戊酸组，每组各35例。托吡酯组仅服用托吡酯治疗，丙戊酸组仅服用丙戊酸治疗，并对两组患者的临床疗效进行评价。结果：TPM组中2例患儿脑电图轻度异常(5.71%)，1例患儿中度异常(2.85%)，其余患儿均正常。VPA组中4例患儿脑电图呈轻度异常(11.42%)，5例患儿中度异常(14.28%)，其余患儿均正常。治疗前后，两组儿童患者的骨密度均有不同程度的降低，两组比较无统计学差异(P>0.05)。与腰椎L1组内比较，L2～L4的Z值显著改变(P<0.01)。其中，TPM组骨量减少例数少于VPA组，具有有统计学差异(P<0.05)。TPM组的ALP值显著低于VPA组，具有显著性差异(P<0.01)。TPM组的血清钙离子浓度显著高于VPA组，具有显著性差异(P<0.01)。TPM组的N-MID值显著高于VPA组，具有显著性差异(P<0.01)。TPM组的不良反应发生率显著低于VPA组，具有显著性差异(P<0.05)。结论：托吡酯在治疗癫痫过程中相对减少骨形成，但应增加患儿的钙摄入。

【关键词】丙戊酸；托吡酯；儿童癫痫；安全性；骨碱性磷酸酶；N-端骨钙素

【中图分类号】R971+.6【文献标识码】B【文章编号】1003-5028（2015）7-0064-01

作为儿童神经系统的常见病、多发病，小儿癫痫患者为了控制癫痫发作，需要长期服用抗癫痫药物(AEDs)，但长期服用抗癫痫药物的儿童患者中，约60%以上出现骨量减少，若长期使用丙戊酸等会使患者出现骨质疏松等症状[1]。最常用的检测成骨的生化指标为碱性磷酸酶(ALP)，本研究比较了托吡酯(TPM)与丙戊酸(VPA)对儿童患者癫痫骨代谢的影响，研究了不同药物对血清生化指标、骨量、骨密度(BMD)的不同及意义，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年9月~2014年9月收入我院的癫痫患者70例。所有儿童患者均符合癫痫的相关诊断标准[2]。根据儿童患者用药的不同将其分为两组：（1）TPM组，儿童患者仅服用托吡酯，共35例，其中，男15例，女20例，年龄5～14.6岁，平均年龄（10.3±2.5）岁，服药时间2个月～3.5年。（2）VPA组，儿童患者仅服用托吡酯，共35例，其中，男15例，女20例，年龄4～15.3岁，平均年龄（11.8±1.9）岁，服药时间3个月～4年。纳入标准：符合国际抗癫痫联盟的癫痫诊断标准，家长及患儿自愿参加研究。排除标准：曾服用影响骨代谢疾病的其它药物，及患有其他神经性疾病者。两组患者在治疗前的一般资料无显著性差异（P＞0.05）。有可比性。研究符合中国临床试验研究法规及赫尔辛基宣言，且经过伦理委员会批准。组内所有患者于入选前签署知情同意书，知情同意书的获取的过程符合相关要求。

1.2.1方法VPA组口服VPA片(商品名：德巴金缓释片，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，15-30mg/kg?d；TPM口服单药TPM片(商品名：妥泰，西安杨森制药有限公司生产)起始剂量为0.5～1mg/(kg?d)，7～14d后加量0.5～1mg/kg，维持剂量为2～4mg/(kg?d)，每日两次。

1.3检测方法治疗前及治疗后，分别检测儿童患者心、脑电图，X线胸片、生化指标等。

1.3.1测定血生化指标与儿童患者的发作间歇期取血测定，早晨8时采取2mL空腹静脉血，血液标本加盖，垂直放置。使用全自动生化分析仪（美国Beckman公司）检测，偶氮砷Ⅲ法测定血钙，钼酸盐比色法测定血磷，速率法测定血碱性磷酸酶(ALP)。应用罗氏电化学发光仪Cobase601检测N-端骨钙素（N-MID）水平。

1.3.2测定骨密度抗癫痫药服用6个月～1年后，测定儿童患者腰椎(L1～L4)骨密度、桡骨～尺骨近端骨密度、血ALP。腰椎(L1～L4)骨密度值及桡骨～尺骨近端骨密度值使用法国骨密度仪(DEXA)测定。

1.4统计学分析采用SPSS10.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，对比计量资料采用t检验，计数资料采用卡方（χ2）检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组骨密度结果比较治疗前后，两组儿童患者的骨密度均有不同程度的降低，两组比较无统计学差异(P>0.05)。与腰椎L1组内比较，L2～L4的Z值显著改变(P<0.01)。其中，TPM组骨量减少例数少于VPA组，具有有统计学差异(P<0.05)。见表1。

2.3不良反应TPM组35例患者中，23例无任何副反应，12例有不同程度的不良反应，发生率为34.28%；VPA组中，6例无任何副反应，29例有不同程度的不良反应，发生率为82.85%。TPM组的不良反应发生率显著低于VPA组，具有显著性差异(P<0.05)。

3讨论

癫痫可能有多种病因引发，主要特点为：反复无热发作、短暂性、重复性，表现刻板，为儿童神经系统常见病，癫痫发病机制主要为兴奋性、抑制性神经元活动不平衡引起，多发于儿童及青少年时期[3]。但长期使用抗癫痫药物有可能对儿童生长发育造成不利影响。研究表明，长期服用AEDS可能会引起骨病，容易出现骨折、骨质疏松、骨代谢障碍等[4]。

传统AEDS可造成维生素D分解，导致钙吸收降低，继发骨转移加快，引起甲状旁腺素含量增加，也增加了骨组织溶骨效应，出现骨密度变化[5]。TPM为抗癫痫新型药物，近年来用于抗癫痫发作的一线单药。TPM的血药浓度与剂量呈正比，生物利用度高。主要副作用为疲乏、嗜睡、智力减退等，与成人相比，儿童的TPM清除率低50%以下。本研究表明，两组的腰椎骨密度均不同程度降低，表明托吡酯长期服用也可出现骨量减少，两组对骨密度的影响无显著差异。

TPM与骨代谢机理尚未明确，其可能的机制为：（1）TPM引起代谢性酸中毒，出现骨形成减少；（2）骨组织内过多的酸性物质蓄积，增加了骨组织吸收。通过与其他阴离子交换，骨组织中的钙、磷减少，枸橼酸、Na+、H+增加，骨组织溶解加剧。因此，长期使用TPM的儿童患者应考虑如何避免酸中毒出现。

本研究中，与VPA组相比，TPM组的骨形成指标ALP降低，有统计学差异。与健康者相比，长期服用AEDS药物的患者骨ALP浓度增加，但TPM组的ALP升高小于VPA组，表明TPM可有效减少骨形成。托吡酯可抑制碳酸酐酶，本研究表明托吡酯组的血钙、血磷排泄量显著增加。因此，癫痫早期患儿应及时增加钙摄入。综上所述，托吡酯在治疗癫痫过程中相对减少骨形成，但应增加患儿的钙摄入。

参考文献：

[1]陈蕾,李明荣,邵卫国等.MEG在儿童癫痫诊断与致痫灶定位中的应用价值[J].中华神经外科疾病研究杂志,2013,12(4):358-359.

[2]王昕,杨健,王立文等.以癫痫为主要表现的儿童遗传代谢性疾病[J].山东医药,2012,52(8):35-37,40.

[3]林志燕,刘海涛,舒扬等.HPLC法同时测定血中拉莫三嗪、奥卡西平活性代谢物药物浓度及其在儿童癫痫中的应用[J].儿科药学杂志,2013,19(2):4-7.

[4]黄成坷,王增寿,周伶俐等.丙戊酸钠血药浓度监测对治疗儿童癫痫的临床意义[J].中国医院药学杂志,2012,32(9):710-712.

[5]刘仕勇,安宁,杨辉等.皮质发育障碍所致儿童癫痫176例手术治疗的临床分析[J].第三军医大学学报,2012,34(22):2244-2248.