浅析无菌药品GMP认证后药品生产企业的质量管理

浅析无菌药品 GMP认证后药品生产企业的质量管理

蒙有绪

广西林洋药业有限公司 546601

【摘要】

药品是特殊商品，用于治病救人，只有符合法定质量标准的药品才能保证疗效，因此药品生产企业必须重视药品的质量管理。而无菌药品更是要求高，对生产管理和质量管理更是严格。近年来国家对药品生产的监管日趋严格，因此本文着重分析了无菌药品生产企业在通过GMP认证检查之后出现的生产质量管理问题，并为此提出解决措施，旨在为无菌药品生产企业的质量管理提供借鉴。

【关键词】无菌药品；GMP认证；药品生产；质量管理

引言

药品是不同于一般商品的特殊商品，用于治病救人，只有符合法定质量标准的药品才能保证疗效，因此药品生产企业必须重视药品的质量管理。

近年来国家对药品生产的监管日趋严格，2019年12月1日起施行最新的《药品管理法》，另外《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的标准与欧盟标准相接轨。

而无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）^[1]。

在此背景下，无菌药品生产企业更将面临着生产质量管理方面的挑战，因此本文着重分析了无菌药品生产企业在通过GMP认证检查之后出现的生产质量管理问题，并为此提出解决措施，旨在为无菌药品生产企业的质量管理提供借鉴。

一、无菌药品的定义GMP要求

1.无菌药品概念

随着临床医疗技术及相关研究的发展，可用于治疗患者的药物种类不断增多，无菌药物也是临床常用的药物之一。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

2.无菌药品分类

目前，无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品^[1]。

最终灭菌产品对生产工艺 的承受能力强 , 比如 : 它们受热或辐射时是稳定的 , 因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低 , 以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。

除菌过滤产品不能承受最终灭菌 。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产 , 在灌装前 , 产品经除菌过滤至容器里 , 灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶 , 在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。

无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌 , 因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证( 如:无菌培养基灌封试验 )， 选择相应的空气洁净等级，采用无菌原料生产的产品，所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌 , 生产和灌/装都必须在无菌条件下进行。

3. 无菌产品的GMP要求

尽可能减少污染风险的具体要素：微生物、各种微粒和热源的污染。而注射剂生产无菌保证的关键控制点包含：

1. 人员的污染：进入无菌分装区域的人员数量；

2. 操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；

3. 严格的更衣程序；

4. 物料的转移；

5. 环境的洁净度要求。

二、无菌药品生产企业通过GMP检查后的质量管理常见问题

1.风险管理问题

目前，在通过GMP符合性检查后，企业通常是风险评估不完整，如风险评估过程中风险源的识别不明确，风险评估的方法不合理，采取的预防与纠正措施执行不到位等，对工艺质量关键风险评估分析不深入，常常流于形式和表面等现象。风险管理的各个方面的实施仍然存在较为明显的缺陷，极其容易发生产品质量问题。

2.生产环境消毒及监测问题

无菌药品的生产环境的要求非常高，通常是“C+A”级或“B+A”级，并且B级以上洁净区要进行悬浮粒子和微生物的动态监测。而企业对悬浮粒子和微生物的在线监测在出现异常数据时，常常简单化处理（如仅仅重复清洁和消毒），没有深入调查出现异常的根本原因所在。

另外对消毒剂的管理和应用，常未经除菌过滤就直接使用。消毒剂的消毒效果没有进行确认。

3.对员工的培训问题

无菌药品生产中，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是关键因素。

因此生产员工GMP意识直接影响其工作态度，间接影响无菌药品生产质量。目前，部分无菌药品生产企业对员工培训不够，导致其工作技能不够和态度不认真，药品生产质量控制不力，最终导致药品质量问题^[2]。

另外一线关键岗位员工不够稳定，人员调离更换频繁，相应的培训不到位，导致生产操作不规范，容易导致出现药品质量问题。

4.GMP文件管理问题

GMP文件体系不是一成不变的，而是需要持续完善的。部分企业通过GMP检查后，GMP文件没有按要求进行维护管理，持续完善，致使不符合最新的国家法律法规要求或者符合实际工艺设备参数操作，致使无法有效执行。

5.物料管理问题

部分企业通过GMP检查后，企业为了减少生产成本，频繁更换物料供应商，没有按要求完成供应商审计，致使物料质量变差，造成产品质量不稳定。

6. 公用系统的管理及维护问题

企业为了节约成本通常没有定期按要求更换高效过滤器，没有定期检漏和监测。另外注射用水系统微生物超标超限^[3]，70℃以上保温循环不到位，管道灭菌不到位，长期运行产生红锈清洗不彻底等等。

三、质量管理问题解决措施

1.加强质量风险管理

企业应该加强质量风险的管理，重视工艺质量风险评估，完善风险评估方法和方式，深入开展风险评估的调查研究，弄清楚生产工艺各个关键工序步骤的主要质量风险控制点，并采取合理有效措施降低风险，确保药品生产品质量。

2.生产环境消毒及监测问题

企业应当加强关键的生产环境区域日常监测和数据分析调查，对出现异常数据进行深入调查，找到根本原因所在，规范日常环境清洁和消毒，确保消毒效果，维护好洁净区环境和设备卫生。

3.对员工的培训问题

企业应当重视关键人员的技能培训和持续性培训，并且确保一线关键岗位员工长期稳定和储备核心技术人员，人员培训合格后方可上岗，不符合要求人员不能上岗，确保关键岗位人员操作规范，避免出现药品质量问题。

4.GMP文件管理问题

企业通过GMP检查后应当对GMP文件体系按要求进行持续完善，定期检查和修订，确保符合最新的国家法律法规要求或者符合实际工艺设备参数操作，确保文件体系有效执行实施。

事实上，无菌药品的生产在不断变化。即使在获得GMP认证后，企业也应注重GMP文件的管理，根据自身情况和GMP在管理上的要求，不断改进生产程序、制度和流程^[2]。

5.物料管理问题

企业通过GMP检查后，应当确保物料供应商长期相对稳定，如需更换应按要求完成供应商审计和完成相应的工艺验证等制度要求，确保工艺质量稳定。

6.公用系统的管理及维护问题

定期对空调系统进行检漏和监测，定期按要求更换高效过滤器。另外注射用水系统严格按要求定期清洗、灭菌，做好管道的70℃保温循环，管道定期用酸碱彻底清除红锈。

结语

目前国家虽然取消了GMP认证，但改为了GMP符合性检查，并推行实施了更为严苛的飞行检查机制以便对制药企业实行动态监督检查，一旦发现问题轻则停产整顿重则吊销生产许可证，随着新药品管理法的施行，监管更加严格。因此无菌药品生产企业在质量体系完善、文件体系管理和执行、风险管理、人员素质提升等方面更加需要加强，以提高生产质量管理水平，保证药品生产质量。

参考文献：

1. 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录1 无菌药品。

2. 龙秀芳.无菌药品GMP认证后生产现场质量管理[J].化工设计通讯,2019,45(05):222。

3. 赵敏，新版GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的应用，《中国制药装备》2012年3月第3辑：33-34。

个人简介：蒙有绪1979.9 男 广西桂林 汉 药学，本科 执业药师 广西林洋药业有限公司 研究方向:药品生产和质量管理及注册研发