盐酸左氧氟沙星缓释片的制备及药物释放影响因素的考察

盐酸左氧氟沙星缓释片的制备及药物释放影响因素的考察

郭庆伟 刘娟 凌小雨

扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司， 江苏 常州 213132

摘要：目的：制备盐酸左氧氟沙星骨架缓释片，考察影响其在体外溶出释放的因素，并探索其在体内的药动学参数。方法：利用单因素实验设计，考察影响盐酸左氧氟沙星缓释片在体外溶出释放的因素，以自制缓释片与一级动力学模型的相关系数作为评价指标，采用正交实验设计优化盐酸左氧氟沙星处方。结果：羟丙甲基纤维素的种类和用量、乙基纤维素的用量均对药物的体外释放有显著的影响。自制盐酸左氧氟沙星缓释片可以在12h内缓慢释放，自制片的体外释放行为符合一级动力学释放模型。

关键字：盐酸左氧氟沙星；缓释片；影响因素

引言

左氧氟沙星是氧氟沙星的L-型光性活性异构体，是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，其抗菌活性是氧氟沙星的两倍，且不良反应发生率较低。由于左氧氟沙星生物半衰期小于6h，临床治疗所需剂量为每次口服100mg，每日3次。为减小服药次数，维持平稳的血药治疗浓度，我们研制开发了盐酸左氧氟沙星缓释片，并对其体外释药机制及影响药物释放的因素进行了研究。

1盐酸左氧氟沙星缓释片的作用

缓释制剂相比普通制剂，可以有效控制药物释放，更长时间维持Levo的有效浓度，延长药物与细菌的接触时间，更好的发挥药效；并明显减少每日服药次数，增强患者的顺应性；而普通制剂因不能控制药物释放在释药过程中容易产生较大的血药浓度波动——“峰谷”效应，引起患者的不良反应，严重者甚至可能死亡。因此，将Levo制备成缓释片可以使血药浓度更加平稳，增强Levo在临床使用中的耐受性、安全性及顺应性。因此，本实验选择盐酸左氧氟沙星（Levo-HCl）为模型药物，以羟丙甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）为主要辅料，制备Levo-HCl缓释片。在临床，根据患者的体质，成人患者的Levo-HCl片每日用量在300～600mg，因此本文拟制备剂量为300mg的Levo-HCl缓释片。

2盐酸左氧氟沙星缓释片的制备

2.1材料

2.1.1仪器

FB7015分析天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）；TDP型单冲压片机（上海天翔健台制药机械有限公司）；RC-8DS型药物溶出度测定仪（天津市国铭医药设备有限公司）；UV-9100型紫外-可见分光光度计（上海元析分析仪器公司）；LC-100高效液相色谱仪（辉世仪器设备有限公司）。

2.1.2药剂

环丙沙星对照品（中国食品药品检定研究院，纯度：99%，批号：130451-201904）；盐酸左氧氟沙星原料药（质量分数：99.8%，郑州艾克姆有限公司）；盐酸左氧氟沙星片（广东彼迪药业有限公司同，规格：100mg/片，批号：20180512）；Levo-HCl缓释片（自制）；HPMC、EC（上海卡乐康公司）；MCC（郑州艾克姆有限公司）；Lac（天津市大茂试剂厂）；硬脂酸镁（天津市大茂试剂厂）。

2.2制备方法

2.2.1Levo-HCl释放度测定

按照《中国药典》2020年版通则0931第一法释放度测定法，取6片自制Levo-HCl缓释片，溶出温度控制为（37.0±0.5）℃，转速为50 r·min^－1，溶出介质为900mL盐酸溶液。在0.5、1、2、4、6、8、10、12h分别取溶液5mL，并即时补充恒温溶出介质5mL，用0.45µm微孔滤膜过滤，取续滤液稀释适当倍数，利用紫外-可见分光光度法，在294nm的波长处测定样品吸光度，计算释放度。

2.2.2Levo-HCl缓释片的制备

按处方量称取Levo-HCl（过100目筛）、HPMC（过80目筛）、EC（过80目筛）、MCC（过80目筛）、Lac（过80目筛）并充分混合30min，加入黏合剂（60%乙醇水溶液）适量，制备软材，过20目筛，所制成的湿颗粒于40℃烘箱中干燥2h，过20目筛整粒，再加入硬脂酸镁适量，充分混合30min，分别称取500mg混合物料进行压片，得到片剂，调整片剂的硬度在6～8kg，片重为490～500mg。

3盐酸左氧氟沙星缓释片药物释放影响因素考察

3.1影响因素考察

表1盐酸左氧氟沙星缓释片处方(%)

3.1.1不同种类的HPMC对药物释放的影响

其他组分不变时，按表1中F1、F2、F3处方进行称量，考察不同种类的HPMC（HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M）对片剂中药物释放的影响。

3.1.2不同用量的HPMC对药物释放的影响

其他组分不变时，按表1中F1、F4、F5处方进行称量，考察不同用量的HPMC（含量分别是5%、15%、25%）对片剂中药物释放的影响。

3.1.3不同用量的EC对药物释放的影响

其他组分不变时，按表1中F4、F6、F7、F8处方进行称量，考察不同用量的EC（含量分别是0%、5%、10%、15%）对片剂中药物释放的影响。

3.2结果分析

3.2.1HPMC种类对药物释放的影响

选择不同种类的HPMC制备片剂，其累计释放结果显示，不同种类的HPMC对药物释放速度的影响十分显著，不同种类的HPMC对于片剂的缓释效果排名如下：HPMC K100M＞HPMC K15M＞HPMC K4M。这是因为不同型号的HPMC黏度不同，随着HPMC黏度的增大，吸水后形成的凝胶层强度增大，凝胶层的骨架溶蚀速率减慢，药物释放速度明显下降，实验结果与相关文献报道的结果一致。另外，在释放的初期（前2h），3种缓释材料所呈现的释放曲线行为极为相似，推测与药物溶解度较大与没有充足的时间形成凝胶骨架有关。另外，片剂在2h时释放大于50%，推测产生“突释”现象与药物具有良好的溶解度有关。综合考虑，选择在处方中加入HPMC K100M作为缓释材料。

3.2.2不同用量的HPMC K100M对药物释放的影响

选择不同用量的HPMC K100M制备片剂，其累计释放结果显示，不同用量的HPMC K100M对于药物释放速率有明显的影响，HPMC K100M用量越多，片剂吸水后形成的凝胶层越厚，强度越大，骨架的溶蚀速率越慢，药物释放速度越慢。当HPMC含量为5%时，药物在8h释放超过90%，药物释放过快；当HPMC含量为25%时，药物在12h时释放80%，药物释放不完全，而且后期释放速度明显下降，药物无法完全释放。综合考虑，选择在处方中加入15%的HPMC K100M。

3.2.3不同用量的EC对药物的释放的影响

选择不同用量的EC制备片剂，其累计释放结果显示，不同用量的EC对于药物释放有显著的影响。EC在处方中的作用是减少孔道形成。当不加EC时，药物释放的最快，随着EC的用量增多，由HPMC K100M形成的凝胶层的孔道变少，药物的释放减缓。当EC含量为10%和15%时，片剂的溶出曲线相似，证明EC超过10%时，对于片剂的释放影响极小。综合考虑，在处方中EC的含量为10%。

结束语

综上所述，本文的模型药物为Levo-HCl，通过正交设计制备具有良好缓释能力的凝胶骨架片。采用单因素实验确定了影响药物释放的重要因素，并以自制片与一级动力学释放行为的相关系数作为评价指标，采用正交实验设计对处方工艺进行优化，最佳处方组成为Levo-HCl60%、HPMC K100M15%、EC10%。

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