复方苁蓉益智胶囊治疗AD的疗效和安全性Meta分析-中国期刊网

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（整期优先）网络出版时间：2022-03-11

作者: 赵欢，2王耀萱，3李宝丽，4谭月娥，杨东东（通讯作者）

医药卫生 >中西医结合

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复方苁蓉益智胶囊治疗 AD的疗效和安全性 Meta分析

赵欢， 2王耀萱， 3李宝丽， 4谭月娥，杨东东（通讯作者）

成都中医药大学附属医院，四川成都 614000

摘要：运用循证医学的系统评价方法，评价复方苁蓉益智胶囊治疗AD的疗效和安全性。计算机检索并收集复方苁蓉益智胶囊治疗阿尔茨海默病（AD）的随机对照试验，研究者根据纳排标准筛选文献、提取资料及核对结果，采用RevMan 5.3进行Meta分析。本研究纳入6篇文献，共包含受试者500名，治疗组干预措施为单独使用复方苁蓉益智胶囊或联合西药，对照组为西药。研究结果：对AD患者治疗6个月，复方苁蓉益智胶囊联合西药在提高有效率、ADL评分、MMSE评分方面优于西药治疗；5篇文献报告不良事件，未发现明显不良反应。本研究发现，单独使用复方从蓉益智胶囊可改善轻度认知功能障碍（MCI）患者的早期认知功能损害，联合使用复方苁蓉益智胶囊和西药提高治疗有效率、改善AD患者的认知功能损害效果优于单用西药治疗，未见明显不良反应，临床可考虑使用。该结论仍需开展高质量的临床试验进一步加以证实。

关键词：复方苁蓉益智胶囊；AD；质量评价；Meta分析

阿尔茨海默病（AD）是一种渐进性神经功能退行性变性病。临床表现为进行性近记忆力障碍、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等，病情呈进行性加重，是造成老年痴呆的主要原因之一。在AD患者出现明显认知功能下降前的很长一段时间，其病理生理已经发生改变，此阶段被称为轻度认知功能障碍（MCI），2011年美国NIA-AA发布的AD诊断标准指南，将AD分为三个阶段：AD临床前阶段、AD源性轻度认知障碍、AD痴呆阶段，MCI也纳入了AD。随着我国社会经济和医疗卫生技术迅猛发展，人口老龄化趋势日益加重，AD的发病率也极速上升，给社会和家庭带来了极大的负担。AD患者的早诊断、早干预，将延缓患者的病情进展，提高预后，减轻家庭和社会负担。

AD在中医学中属于“痴呆”、“呆病”范畴。本病病位在脑，与心、肝、脾、肾功能失调有关。肾主髓，通于脑，肾亏则脑空，与肾关系尤为密切。其基本病机为髓减脑消，神机失调，以肾精亏虚为主，痰浊、瘀血内阻本或肝火扰心为标，虚实夹杂。复方苁蓉益智胶囊由制首乌、肉从蓉、地龙、荷叶、漏芦组成，具有益智养肝、活血化浊、健脑增智的作用。多项临床研究均表明复方苁蓉益智胶囊具有提高脑组织血流量、降低血液豁度、改善能量负荷从而改善认知功能的效果，减轻健忘、思维迟钝、喜怒不定等症状。本研究旨在系统评价复方苁蓉益智胶囊单独或联合改善认知功能的西药治疗AD的疗效和安全性。

1 资料与方法

1. 纳入标准

研究类型为随机对照临床试验，无论是否采用盲法。试验对象为纳入AD患者，AD诊断符合美国《精神疾病诊断与统计手册》第5版、《中国痴呆与认知障碍诊治指南：阿尔茨海默病诊治指南（2018）》。干预措施：治疗组采用单独使用复方苁蓉益智胶囊或联合西药治疗，西药具体种类不限;对照组为西药，西药使用在2组间一致。结局指标：疗效、简易精神智力状态检查评分(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活能力量表评分(activities of dailyliving，ADL)。安全性结局：不良事件。

1. 排除标准

无法准确提取数据或数据缺失的研究；对重复发表的研究，选择报告最全面数据的研究。

1. 文献检索

计算机检索各数据库，检索已发表文献，在ClinicalTrials. gov检索己完成但未发表的研究并追踪研究结果。检索各数据库建库至2020年8月1日。语言不限，中文检索词包括:“阿尔茨海默病”、“轻度认知功能障碍”、“痴呆”、“呆病”、“复方苁蓉益智胶囊”。英文检索“Alzheimer’s Disease”、“Cognitive Impairment”、“compound Congrong Yizhi Capsules”。以上述检索词为关键词，根据不同资料库的特征，在主题、题目、摘要、全文等进行综合检索。另外手工检索其他相关杂志、会议论文等资料。

1. 文献筛选

将初检文献导入NoteExpress进行管理，排除数据库间重复题录，根据纳入标准，阅读文献题目和摘要进行初筛，对符合纳入标准或不确定是否纳入的文献予以全文获取，进一步阅读全文，最终确定纳入文献。

1. 资料提取

用Excel设计资料提取表，收集待分析的资料和数据。包括以下4部分信息:①纳入研究的基本信息，包括文献研究、疾病类型、样本量、干预措施、对照措施、给药方法、疗程、结局指标；②研究对象的特征，包括年龄、性别；③随机对照试验偏倚风险评价条目，包括随机序列生成方法、分配隐藏、盲法设置、不完整结局报告、选择性结局报告和其他偏倚；④结局指标提取：MMSE量表评分，ADL量表评分，不良事件。

1. 纳入研究的偏倚风险评价

偏倚风险评估按照Cochrane协作网系统评价员手册[Ciof对随机对照试验的偏倚风险评估方法，包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价者盲法、不完整结局报告、选择性结局报告和其他偏倚共7条进行风险偏倚评估，其中其他偏倚包括是否具备明确的纳入/排除标准，基线资料是否可比，是否存在利益冲突。对于每一个条目，如果满足则意味着低风险偏倚;不满足则意味着高风险偏倚;当文献中未报告足够的信息对相应条目做出明确的判断时，则将该条目评价为不清楚，意味着偏倚风险不明。

1. 统计分析

定量分析采用Cochrane系统评价软件RevMan5.3进行Meta分析。二分类变量选用相对危险度( relative risk，RR)为统计量，连续性变量采用均差( mean different，MD)为统量，同时给出95%可信区间(confidence interval，CI)。纳入研究的异质性采用口检验进行分析，并结合Iz统计量评估纳入研究间的统计学异质性大小，当研究间无异质性或异质较小时(如I² ≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如研究间存在较大异质性(I²＞50%)而临床异质性不明显时，采用随机效应模型进行Meta分析。当存在明显异质性时，应分析异质性来源。

1. 发表偏倚的测量

当相同比较类型下的同一个结局纳入足够数量的文献(10篇)，采用漏斗图检测发表偏倚风险。

结果
1. 文献检索与筛选流程

根据检索策略检索出相关文献及其他资源补充获得相关文献，查重，在各个数据库中根据题录和摘要筛出文献巧篇，根据文献纳入/排除标准阅读全文后，确定纳入定量合成的文献量为6篇。具体文献筛选流程见图1。

1. 纳入文献基本特征

本研究共纳入6项复方苁蓉益智胶囊治疗AD的研究。所有文献均为中文，研究均在中国开展，均为己发表的论文。6个随机对照试验共纳入500名受试者，年龄60-85岁，平均样本量50例，最小样本量60例，最大样本量100例。试验组253例(50.6%)，对照组

247例(49.4%)。男性263名(52.6%)，女性237名(47.4%)。1项研究未说明年龄范围，所有研究均为2组对比。纳入研究使用的改善认知功能的药物以改善脑供血类和促智类药物为主，使用奥氮平1项、多奈哌齐3项、卡巴拉汀1项、安理申片1项。见图2。

1. 文献质量评价

所有研究均在文中提及随机分组，2项研究使用随机数字表法分组，其余研究未报道恰当的随机序列产生方法。所有研究均未报告随机分配隐藏的方法。1项研究为双盲，其他研究均未报告受试者及研究人员盲法。所有研究均未报告结局评价者盲法。所有研究报告无报告脱落情况。所有研究均无选择性报告结果。所有研究未说明其他偏倚。纳入研究的具体质量评估结果见图3。

1. Meta分析
  1. 有效率

4项研究（374例患者）报道了总有效率，各研究间不存在统计学异质性（df=3，I²=0）。Meta分析结果显示，治疗组患者的总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[95%,CI（0.09,0.23），P<0.00001]，提示联合使用复方苁蓉益智胶囊+西药在提高疗效方面优于西药。见图4、图5。

1. 1. ADL评分

所有研究均报告ADL评分，根据是否联合使用复方苁蓉益智胶囊与西药进行亚组分析。4项研究为联合使用复方从蓉益智胶囊与西药对比西药，2项研究为单独使用复方从蓉益智胶囊对比西药，随机效应模型Meta分析结果显示，治疗6个月时，联合使用复方苁蓉益智胶囊+西药与西药降低ADL评分差异有统计学意义(MD=5.97，95% CI[3.18，8.77]，P＜0.0001)，I²=94%；治疗6个月时，单独使用复方苁蓉益智胶囊与西药降低ADL评分差异无统计学意义(MD=0.11，95% CI[一,2.12，2.34]，P=0.92)，I²=21%。结果提示治疗6个月时，联合使用复方苁蓉益智胶囊与西药在改善ADL评分方面疗效比西药强，单独复方从蓉益智胶囊在改善ADL评分方面疗效与西药相当，见图6。

1. 1. MMSE评分

所有研究均报告MMSE评分，根据是否联合使用复方苁蓉益智胶囊与西药进行亚组分析。4项研究为联合使用复方从蓉益智胶囊与西药对比西药，2项研究为单独使用复方从蓉益智囊对比西药，随机效应模型Meta分析结果显示，治疗6个月时，联合使用复方苁蓉益智胶囊+西药与西药提高MMSE评分差异有统计学意义(MD=4.62，95% CI[2.62,6.21]，P＜0.00001），I²=88%；治疗6个月时，单独使用复方苁蓉益智胶囊与西药降低MMSE评分差异无统计学意义（MDT=0.30，95%CI[-0.72，1.33]，P=0.56)。结果提示治疗6个月时，联合使用复方苁蓉益智胶囊与西药在改善MMSE评分方面疗效比西药强，单独复方从蓉益智胶囊在改善MMSE评分方面疗效与西药相当，见图7。

1. 1. 不良反应

5项研究报告了不良事件，其中1项研究报告无不良反应发生；1项研究报告2组均出现失眠(7例)、视物模糊(4例)、头痛(6例)等症状，治疗组与对照组不良反应发生率分别为9.62%、25.00%，2组不良反应率差异有统计学意义（P＜0.05）；1项研究报告治疗组患者出现2例恶心呕吐、1例头晕、1例失眠，不良反应发生率为9.76%，对照组患者出现2例恶心呕吐、1例失眠、2例尿频，不良反应发生率为12.19%，两组患者不良反应发生率对比无显著差异(P>0.O5)；1项研究报告治疗组出现恶心1例，1周后自行缓解。对照组出现恶心2例，腹泻1例，继续服用药物数天后自行缓解。两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)；1项研究报告治疗组出现失眠2例，头晕1例，头痛1例，不良反应发生率为3。03%。患者不良反应均较轻微，可以耐受，并且呈一过性，不需要特殊处理。对照组患者出现恶心1例、呕吐2例，失眠2例，尿频2例，不良反应率为10.60%，2组不良反应率差异有统计学意义（P＜0.05）。根据上述报道，复方从蓉益智胶囊的不良反应主要以失眠、胃肠道反应、头晕头痛为主，反应在不予特殊处理后即可缓解。表明复方苁蓉益智胶囊的安全较好。

1. 漏斗图分析

由于各结局指标纳入Meta分析的文献量不足10篇，故未进行倒漏斗图分析。

讨论
1. 研究意义

AD是导致痴呆的第一大原因。该病起病隐匿，病程长，临床表现记忆减退、失语、失用、失认视空间能力损害及人格改变等，中重度AD患者的生活能力严重受损，给家庭和社会带来重大负担。目前，尚无特效药能治愈该疾病或者有效逆转疾病进程，中医强调“未病先防，既病防变”，治疗方法或药物可缓解症状，且不良反应较小，但暂无循证医学证据支持。因此，有必要对复方苁蓉益智胶囊的疗效和安全性进行系统评价。

复方苁蓉益智胶囊由制首乌、肉从蓉、地龙、荷叶、漏芦组成，具有益智养肝，活血化浊，健脑增智的作用。有研究报道复方从蓉益智胶囊能改善由脑血栓所造成的脑缺血症状（减轻脑水肿程度，降低缺血大鼠脑梗塞范围），提高模型大鼠的脑组织血流量；增加红细胞的变形性，降低红细胞聚集性，降低全血粘度和血浆粘度；对AA和胶原所诱导的血小板聚集均有不同程度的抑制作用，而对凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间无影响。本品可降低大鼠旁路血栓形成试验中的血栓湿重和干重；对高龄小鼠缺血性脑损伤模型有增加学习和记忆的作用，减少其变性神经元的数目，改善能量负荷，使突触体内游离钙离子浓度有所降低，降低MDA水平，升高SOD活性，并使LA含量减少，LDH活力提高。

1. 主要发现

本研究旨在系统评价复方苁蓉益智胶囊治疗AD的有效性和安全性。根据ROB质量评价标准，纳入的6篇文献方法学质量普遍较差。本研究对受试者为MCI和AD的试验进行Meta分析。Meta分析结果显示，在有效率方面，联合使用复方苁蓉益智胶囊+西药在提高疗效方面优于西药；在改善日常生活能力方面，联合使用复方苁蓉益智胶囊与西药疗效比西药强，单独复方从蓉益智胶囊疗效与西药相当。

1. 局限性

纳入的6篇文献均为国内研究者发表的中文文献，根据检索策略仅对中英文数据库进行检索，可能存在漏检情况，导致纳入文献不够全面。纳入的研究方法学质量普遍偏低，根据Cochrane偏倚风险评估工具进行评估显示，纳入的研究存在偏倚风险，难以排除偏倚疗效的影响。在进行亚组分析时，仅有少数几个研究，且研究样本量较小。AD的治疗以改善认知功能、提高日常生活能力为主要目标，有效率、ADL评分、MMSE评分是判定治疗效果常用的结局指标，但皆为主观判定指标，易受临床医生个人诊疗经验影响。

1. 对未来研究提示

纳入的研究方法质量普遍较低，应开展更多高质量的临床试验，制定随机序列产生及随机隐藏方案，严格实施盲法，完善试验过程中的质量控制，并提前注册研究方案，以规范研究实施过程，提供可靠研究结论。应进一步研究复方苁蓉益智胶囊是否可以减少轻度血管性认知障碍患者痴呆的发病率，以及对AD患者记忆力、注意力、视空间及语言等认知功能的影响。