肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用

肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用

张玮

井冈山大学医学部 江西吉安 343000

摘要：人类机体最复杂、最密集的微生态系统——肠道菌群，其微生物数量为体内细胞总数的10倍，最高可达10¹⁴株。一旦肠道微生物过度生长，不仅可导致肠道菌群发生变化，而且会引发自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）。在AIH发病率日益增高且发病机制还不甚明确的当下，通过对肠道微生物在AIH发病机制中的作用作一综述，能够为明晰AIH发病机制以及肠道微生物其中的作用提供支持，为临床提出有效的AIH治疗方案提供依据。

关键词：自身免疫性肝炎；肠道微生物；发病机制

前言：自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）是当前临床中多见于女性且高发于40岁以上人群的缺乏特异性、典型性临床表现的常见自身免疫性肝病之一^[1]。AIH是在遗传、环境、免疫耐受等诸多因素的共同作用下引发的^[2]。肠道微生物除具有维生素合成、辅助消化、病原体肠道定值抵抗等作用外，还具有潜在致病性，是多种自身免疫性肝病发生、发展的共同途径，因此近年来伴随对肠道微生物潜在致病性认识的加深，对其在AIH发病机制作用中的研究也取得了一定的成果，现作如下综述。

1 AIH概述

在自身免疫性肝病疾病中，以AIH最为常见^[3]。AIH指的是目前临床中常见的由异常免疫反应介导的严重的炎症性、进行性肝病，其以反复肝功能异常、腹痛、乏力，以及不同程度的血清转氨酶、胆碱酯酶升高等为主要表现。对于未接受治疗的AIH患者，40%左右在确诊6个月内可致死，而经免疫抑制剂治疗的患者，尽管80%以上的患者可获得一定的缓解，但20年总生存率不到健康人群的二分之一。尽管近年来关于AIH的发病机制还尚不明确，但分子模拟机制能够为肝脏自身抗原和微生物抗原间的免疫反应提供相对较为合理的解释。最新证据显示，在全身免疫应答反应中，肠道微生物可通过促肝内炎症小体形成等参与其中。而肠道微生物在遗传、疾病以及抗生素等因素的影响下会发生改变，以通过逃避或克服细菌的耐受性，以起到维持、增强机体适应性和先天性免疫应答。生物失调、有益细菌失衡以及病理障碍等对宿主的影响是肝病发病机制中肠道微生物发挥重要作用的标志性事件。

2 AIH发病机制中肠道微生物的作用

2.1 肠-肝轴

肠-肝轴是涉及肠道微生物、肠道屏障以及胆汁等多种成分的复杂系统。在多种成分的作用下，促使代谢途径与炎症相互联系。一旦该系统的调节功能出现失调或发生损伤，可促使肝脏先天性免疫应答被激活，以引发甚至加重肝损伤^[4]。在肝病疾病中，肠-肝轴起到重要的作用，但目前还尚未有研究指出肠-肝轴在AIH患者微生物学和肠道屏障功能改变的相关研究。但当前临床一致认为AIH与肠道微生物、肠漏异常存在密切的关系。而肠道屏障受损可致使细菌及由细菌产生的脂多糖及含有DNA的未甲基化CpG等肝源性毒素进入肝脏，从而异常激活先天性免疫系统，对肝脏稳态产生影响，并诱发与肝脏炎症相关的信号通路，诱发AIH。

2.2 肠道屏障与微生物

对于AIH患者来说，其存在以双歧杆菌/大肠杆菌减少为主要特点的肠道菌群失调现象，即AIH患者伴有肠道紧密连接的完整性受损情况^[5]。当肠道屏障受损时，可超抗原、肽聚糖以及热休克蛋白等具有强免疫激活特性的细菌、食物抗原可穿过肠上皮。而肠相关淋巴组织会在氦的刺激下释放白介素-1，白介素-6以及肿瘤坏死因子等促炎细胞因子，加之该组织自身难以将抗原负荷予以消除，致使肠道炎症细胞及包含乙醛、乙醇及三甲胺等细菌代谢产物通过门静脉被输送至肝脏，起到激活肝脏免疫反应的作用，导致AIH。有研究表明，AIH患者的肠道通透性增高、肠屏障被破坏，从而会加重刀豆蛋白A诱导的免疫性肝损伤。因此，应对肠屏障予以修复和保护，以降低AIH患者的肝损伤^[6]。也就是说，促进AIH患者恢复肠道屏障的完整性和肠道微生物的活性可能是潜在治疗靶点。

2.3 胆汁酸合成失调

胆汁酸是由细菌酶和肝酶共同产生，不仅是肠道脂类消化液的重要成分，而且是代谢稳态关键的信号因子，在人类机体健康中发挥重要的作用。胆汁酸经肠道被重吸收，其代谢与排泄等均与肠道有密切的关系^[7]。胆汁酸合成失调参与AIH发病中。据一项动物实验研究发现，AIH小鼠所有胆汁酸成分均急剧升高，并且能够明显区分健康小鼠和AIH小鼠^[8]。

2.4 辅助性T细胞

辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡（Th17/Treg）在AIH发病机制中也可起到重要的作用。有研究表明，Th17/Treg失衡与AIH发生发展，以及免疫状态密切相关^[9]。另外，辅助性滤泡T细胞（Tfh）是专门为B细胞提供支持，以促使机体形成强健的体液免疫应答，在B细胞记忆产生中起到重要作用。有研究指出，AIH活化的cTfh细胞频率与血清IgG水平的关系为正相关，与凝血酶原时间和白蛋白的关系为负相关。同时，经活检等也提示AIH患者肝脏内活化的Tfh细胞频率显著增加，与血液循环对等物的关系为正相关

^[10]。

3 结语

综上所述，肠道微生物主要通过肠-肝轴、肠道屏障连接完整性、肠道微生物活性、胆汁酸合成失调以及辅助性T细胞等在AIH发病机制中发挥重要作用。

参考文献：

[1]龙梅,王丽旻,朱莉,等.自身免疫性肝炎患者临床和肝组织病理学特征[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):142-143.

[2]夏佳,高斯媛,张芳容,等.急性自身免疫性肝炎的临床和病理学特征观察[J]. 现代消化及介入诊疗,2021,26(7):904-907.

[3]张苑玲,周玉姣,付婧婕,等.重庆地区111例自身免疫性肝病流行病学及危险因素分析[J].重庆医科大学学报,2020,45(10):1459-1463.

[4]Hoffmanová I, Sánchez D , Tu c ˇ kováL． Celiac disease and liver disor- ders:from putative pathogenesis to clinical implications [J]．Nutrients ,2018,10 (7):892.

[5]吴建平,郑煌洪,曾菠,等.自身免疫性肝病患者肝脏菌群多样性和特异性分析及其与脂代谢的相关性[J].现代消化及介入诊疗,2021,26(11):1411-1414.

[6]张红霞,蔡王锋,李燕妮,等.肠屏障在自身免疫性肝炎发病中的作用[J].中华消化杂志,2020,40(1):9-15.

[7]邸晶蕊,尚非,杨丽,等.活性多糖通过肠道对胆汁酸的调节作用[J].天津中医药,2022,39(1):131-136.

[8]饶志,王利军,张国强,等.基于胆汁酸代谢谱对自身免疫性肝炎小鼠模型的早期预判研究[J].药物分析杂志,2021,41(3):436-445.

[9]高丽萍,毛小荣.辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡在大鼠自身免疫性肝炎模型中的研究[J].中国临床药理学杂志, 2020,36(19):3021-3025.

[10]Kimura N, Yamagiwa S, Sugano T, et al． Possible involvement of che-mokine C-C receptor 7-programmed cell death-1+follicular help-er T-cell subset in the pathogenesis of autoimmune hepatitis[J].JGastroenterol Hepatol, 2018, 33(1):298-306．