注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防

注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防

李革玲,符秀娟,指导老师

海南全星制药有限公司，海南 海口 570216

摘要：化学制剂中的不溶性颗粒可以从原料、生产工艺、贮存运输和使用过程中被引入。控制针剂中的不可溶性颗粒，是降低输液不良反应，保障用药安全的关键。通过参照国内外药典标准、药典指导原则及相关文献资料，对不溶性微粒形成的原因进行分析，提出了有效的控制策略和建议，为药品注射剂质量控制提供一定的参考依据。

关键词：注射剂；生产过程；不溶性微粒；预防

引言：注射剂作为临床上使用频率较高的一种剂型，主要是由一种原材料或适当的辅料组成的无菌制剂，但现阶段由于市面上出现了大批量含有较多不溶性微粒的注射剂，而将输液微粒输入人体血管当中，将会给人带来一定的危害，所以为了能够有效保障注射剂的生产，针对不溶性微粒的有效预防是必不可少的。

一、注射剂生产过程中不溶性微粒的主要来源

1.1原辅包材料

注射用药时，原料药、辅料、注射水、包材、辅助器具等都会引起注射剂中的不溶解颗粒，从而影响药品的正常性能。此外，由于注射的药物是通过人体的自然屏障，直接进入人体的血液循环，而这些药物的毒性会通过人体的器官而直接影响到身体，从而对身体造成伤害，因此，必须要弄清楚注射剂中的主要颗粒来源。

(1)原料：原料的品质没有达到要求，或者原料中的残余杂质会导致不溶的颗粒。比如，在注射剂中会残留蛋白质、淀粉、糊精等大分子，脂肪颗粒等。在原料和溶剂中，会存在大量的不溶性无机盐，特别是钙盐、铁盐、镁盐等。同时，生产用水（净化水和注水）的品质对不可溶性颗粒的影响也很大。在生产过程中，由于使用的品质不佳（例如消毒不彻底，清洗周期过长），会导致各种不溶性杂质的产生。

(2)包装材料：常见的注射剂包装材料有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯软袋等。比如，玻璃瓶在高温下或长时间暴露于酸性注射剂中，容易形成不溶性的硅酸盐粒子；塑料瓶的外包装容易透过薄膜渗入，而玻璃安瓿在切割时容易形成玻璃碎片，造成不可溶性粒子的污染。

1.2生产设备

在注射剂生产中，所采用的组装体系会与流体产生交互作用，从而产生和累积相关联的不溶解颗粒。如设备清洗消毒不彻底，老化磨损，过度冲洗和机械失效，生产中的切割、装配、磨擦等工序、过滤器的孔径选用不合理、过滤材料脱落而形成的纤维粒子等，都会使不溶解的微粒进入注射剂。

1.3生产工艺

注射剂的生产工艺流程主要包括：（药材→提纯物（中间体）→配液→粗滤→精滤→灌装→封口→灭菌、检漏→灯检→印字包装→成品）在这些工艺中，主要包括配制和充填两个主要的工艺过程。由于原料药污染、生产设备不干净、操作人员操作不当等因素，使药物中不溶物的危险性增大。不当的制程，如不适当的pH值、使用活性炭、过滤膜型号等，都会导致不溶性颗粒的增加。

1.4生产环境

如果生产环境的洁净度达不到要求，会导致不溶解的微粒进入，而环境中的毛发、微生物、粉尘等会对注射剂的后续生产造成很大的影响。注射剂生产企业的采暖、通风、空气调节（HVAC）是制药生产过程中的一个关键环节，它的作用是对空气湿度、温度、悬浮颗粒物、微生物等进行监控，以保证生产过程中的各项指标达到生产要求。环境因素不符合要求，会对注射剂中的不溶解微粒产生影响。

二、针对注射剂生产过程中不溶性微粒的预防措施

不溶性颗粒会对人体造成一定的影响，对人体造成很多的副作用。因此，很多药厂都把不溶性颗粒作为一种主要的检测手段，因此，在生产过程中，必须采取相应的预防措施。

2.1辅助设备管理

针剂生产单位要严格控制针剂不溶性颗粒的来源，原料的采购要达到有关的要求，在使用之前要经过科学的加工，对输液瓶等包材进行彻底的清洗和消毒，或者采用自制的输液包装来降低运输时的污染。使用塑料瓶，尽量减少塑料瓶的储存，以达到安全使用的目的，防止静电吸收和在运输过程中引入颗粒。针对原材料的问题，企业可以通过自身的反省，及时进行调整，力求达到符合要求。

2.2改进生产条件

在保证质量的前提下，强化和控制药物的生产环境是保证注射剂质量的关键。可以与欧洲药物管理局、美国 FDA等先进的思想和思想相结合，设计洁净区，以避免药物的混淆、污染和交叉污染，并根据国家的规定，采取相应的防治措施，减少不溶性颗粒，降低注射剂的副作用。另外，要定期打开窗户，增加空气的流动，降低室内的细菌数量，从而提高室内的环境品质。

2.3提高生产设备的标准

注射剂的生产设备和设备必须符合 GMP标准，并严格遵守 GMP的有关规定。同时，要不断地引入先进的思想和观念，对注射剂进行合理的改造和调整，以最大限度地避免药物的污染，避免药物中的不溶物质。对新引进的生产设备进行不溶性颗粒的确认。可根据不同规格的需要，更换不同的模具，以适应不同的试样。例如，注射用水的纯化装置和空气调节装置是控制注射剂中不可溶解的颗粒的关键环节，由于生产过程中由于各种环境因素所产生的不溶性颗粒不易清除，所以在无尘区的空调系统中，必须选用高品质、高品质的空气净化装置，并对关键生产部位进行自动监控和实时监控，保证生产过程中的空气清洁。同时，对注水装置进行定期清洁，确认其清洁效果。

三、结语

总之，注射剂针管中的不溶性颗粒会对身体造成一定的伤害。由于药品自身的物理、化学特性，在生产、运输、储存和使用中都会产生或对其产生影响。所以，在注射剂生产过程中必须对其进行严格的控制，以尽量减少针剂中的不可溶性颗粒的产生和进入。文章针对化学注射剂中不溶性颗粒的成因进行了分析和归纳，并给出了防治对策，以期推进后续注射剂生产行业的可持续性发展。

参考文献

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