阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌的临床效果及安全性

阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌的临床效果及安全性

马闻

乐山市人民医院 肿瘤科 四川乐山  614000

摘要：目的：分析阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中晚期肝癌的临床效果及安全性。方法：回顾性分析本院收治于2022年1月～2022年12月中晚期肝癌患者60例，根据治疗方式差异分组，两组均予以TACE治疗，对照组未采取阿帕替尼治疗、观察组采取阿帕替尼治疗，观察两组临床有效率、血清指标情况、不良反应发生率情况，并采用Kapkn-Meier法对无进展生存期（PFS）进行分析。结果：治疗后临床治疗有效率对比，观察组较对照组高（P＜0.05）。治疗后甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）对比，观察组较对照组低（P＜0.05）。治疗后总不良反应发生率对比，两组无差异（P＞0.05）。Kapkn-Meier法分析结果显示观察组PFS曲线较对照组理想，PFS影响因素结果显示治疗方案为影响因素（P＜0.05）。结论：中晚期肝癌采用阿帕替尼+TACE治疗效果理想，提高治疗有效率，改善患者血清指标、无进展生存情况，治疗安全性较高。

关键词：阿帕替尼；肝动脉化疗栓塞术；中晚期肝癌；无进展生存期；不良反应发生率

Clinical effect and safety of apatinib combined with hepatic artery chemoembolization in advanced liver cancer

Abstract: Objective To analyze the clinical effect and safety of apatinib combined with hepatic artery chemoembolization (TACE) in advanced liver cancer. Methods A retrospective analysis of 60 patients with advanced liver cancer admitted to our hospital from January 2022 to December 2022. According to the differences in treatment methods, both groups were treated with TACE, the control group without apatinib, clinical response, serum index, and incidence of adverse reactions in the two groups were observed, and the progression-free survival (PFS) was analyzed by Kapkn-Meier method. Results The clinical response rate was higher in the observation group than in the control group (P <0.05). The comparison of alpha-fetoprotein (AFP), carcinoembryonic antigen (CEA), and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) was lower in the observation group than in the control group (P <0.05). The incidence of total adverse reactions after treatment showed no difference between the two groups (P> 0.05). The Kapkn-Meier analysis showed that the PFS curve of the observation group was better than that of the control group, and the results of PFS showed that the treatment regimen was the influencing factor (P <0.05). Conclusion Using apatinib + TACE, improve the serum index, progression-free survival, and high therapeutic safety.

Key words: apatinib; hepatic artery chemoembolization; intermediate and advanced liver cancer; progression-free survival; incidence of adverse effects

原发性肝癌属于常见的高发恶性肿瘤，由肝内胆管癌、肝细胞癌等组成，当前我国此病发病率在15%—20%[1]。肝癌具有死亡率、病发率高的特点，我国每年新发和死亡肝癌患者占全球恶性肿瘤负担的较大比例，是我国民众死亡第五大原因。肝癌发病初期病症隐匿，进展迅速，多数患者在发病中晚期确诊。中晚期肝癌治疗以肝动脉化疗栓塞术（chemoembolization of the hepatic artery,TACE）为主，为进一步改善患者术后生存期，近年来关于TACE治疗联合其他化疗手段的研究不断增加。阿帕替尼作为分子靶向治疗新药物，可以通过口服小分子抗血管生成抑制剂，对肿瘤血管生成和转移产生抑制作用，或可增强TACE治疗效果[2]。本文研究以本院收治于2022年1月～2022年12月中晚期肝癌患者60例为研究观察对象，分析阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗价值，具体报告下述。

1一般资料与方法

1.1一般资料

2022年1月～2022年12月于本院收治中晚期肝癌患者60例为研究对象，回顾性分析研究，根据治疗方式差异分组，两组均予以TACE治疗，对照组未采取阿帕替尼治疗（30例）、观察组采取阿帕替尼治疗（30例）。观察组男15例、女15例，年龄43～79岁（60.28±2.23）岁，肝癌分期为Ⅲ期16例、Ⅳ期14例；对照组男14例、女16例；年龄42～78岁（60.34±2.27）岁；肝癌分期为Ⅲ期15例、Ⅳ期15例。进行两组资料对比分析，无差异（P＞0.05）。此次研究经过医院伦理委员会核准。

纳入标准：①所有患者经过影像学检查、病理活检，确诊为中晚期肝癌者；②患者资料齐全；③年龄18周岁以上；④Ⅲ期-Ⅳ期。

排除标准：①预估生存者短于3个月；②畸形者；③感染者；④凝血功能障碍者；⑤TACE治疗不耐受者。

1.2方法

两组均予以TACE治疗，患者准备妥当后，取仰卧位，消毒腹股沟区，局部麻醉成功后，Seldinger法穿刺，导管置入右侧股动脉，造影肝动脉，观察肿瘤具体情况。根据肿瘤情况，制定化疗计划。适量使用奥沙利铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20000686，规格50 mg）、氟尿嘧啶（天津金耀药业，国药准字H12020959，规格10 ml:0.25 mg）、碘化油注射液（上海旭东海普药业，国药准字H31021603，规格10 ml）。药物使用后，明胶海绵辅助栓塞治疗。确定动脉供血停止后，将导管拔除，加压止血操作。后续根据患者情况，予以保肝、抑酸等治疗。

对照组未采取阿帕替尼治疗。

观察组采取阿帕替尼治疗，予以甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药，国药准字H20140103，规格0.25 g）口服治疗，术后第3天开始服用，初始剂量0.25 g/d，根据患者情况调整剂量，最高剂量0.75 g/d。按照用药4周+停药2周治疗。连续治疗3个月。

1.3观察指标

临床有效率、血清指标情况、不良反应发生率情况两组对比分析，并采用Kapkn-Meier法对无进展生存期（progression-free survival，PFS）进行分析。（1）临床有效率情况：治疗后评估，根据治疗后患者病灶情况分析，“完全缓解”要求，影像学检查病灶动脉期未显影；“部分缓解”要求，病灶动脉期增强显影，但未强化，病灶直径综合较治疗前减少超过30%；“稳定”要求，病灶组织动脉期增强显影，病灶总直径减少小于30%或者增加不足20%；“进展”要求；影像学检查结果出现其他病灶或者病灶动脉期增强显影，病灶总直径增加超过20%。临床治疗有效率=完全缓解率+部分缓解率。（2）血清指标情况：治疗前、治疗后，获取患者肘静脉血样本，按照规范测定甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）。（3）不良反应发生率情况：治疗后统计两组出现恶心呕吐、皮炎、血小板减少、发热、腹泻等不良反应情况，计算总不良反应发生率。（4）Kapkn-Meier法分析；持续跟踪随访1年，分析两组患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）情况，绘制PFS曲线，分析影响因素。

1.4统计方法

研究数据SPSS 24.0软件统计分析，计量资料(±s)表示、符合正态分布或者近似正态分布，对比t检验，计数资料n（%）表示、对比检验，检验结果P＜0.05，有统计学意义。

2结果

2.1两组临床有效率

临床治疗有效率治疗后对比，观察组较对照组高（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床有效率[n（%）]

2.2血清指标情况

治疗前两组AFP、CEA、MMP-9对比无差异（P＞0.05）；治疗后两组上述指标对比，观察组较对照组低（P＜0.05），见表2。

表2 血清指标情况(±s)

2.3不良反应发生率情况

总不良反应发生率治疗后对比，两组无差异（P＞0.05），见表3。

表3 不良反应发生率情况[n（%）]

2.4Kapkn-Meier法分析PFS曲线

观察组PFS曲线优于对照组，HR值0.78（95%CI 0.54—0.88）差异有统计学意义（P＜0.05），详见下图1。Kapkn-Meier法分析显示PFS影响因素为治疗方案，HR值0.78（95%CI 0.54—0.88，P＜0.05）。

图1 两组PFS曲线

3讨论

肝癌作为常见恶性肿瘤，目前关于其发病机制、病因尚未完全明确，临床认为发病可能同病毒性肝炎、食用含有寄生虫食物、饮用藻类毒素污染的水等有关。肝癌发病后进展迅速，多数患者确诊时为中晚期，且大多合并肝硬化、病毒性肝炎等情况，使得肿瘤负荷增加，导致患者手术切除率较低，五年生存率较低。TACE治疗深受中晚期患者喜爱，该种治疗方式为微创治疗手段，具有机体损伤轻、创伤小等特点，可反复治疗，改善中晚期肝癌患者预后情况。但长期实践发现，因为肝癌患者肿瘤细胞血液供应途径多样，肝动脉、门静脉均可为肿瘤细胞提供血液，导致单一治疗效果有限。

阿帕替尼为中国自主研发的靶向药物，2014年10月经我国药监局批准上市，药物通过口服方式治疗，患者接受度更高。阿帕替尼阻断血管内皮生长因子与其受体结合后的信号转导通路，抑制血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶的活性，使得肿瘤血管生长受到抑制，进而达到治疗肝癌的目的[3]。此次研究结果示：治疗后临床治疗有效率观察组较对照组高（P＜0.05）。MMP-9有抑制细胞凋亡，并促进血管内皮生长因子生成；AFP为肿瘤标志物，当肿瘤转移或者进展时，其水平升高。阿帕替尼治疗期间，通过对血管内皮生长因子通道活性抑制，使得肿瘤血管生成被抑制，有效阻断癌症进展，降低肿瘤标志物水平[4]。郑爱枝、王光霞、张毓珍[5]研究中选取中晚期肝癌患者为研究对象，予以阿帕替尼+TACE治疗，治疗后患者AFP、MMP-9下降明显，较TACE治疗效果更理想，说明联合阿帕替尼可以改善肿瘤标志物水平。此次研究结果示：治疗后AFP、CEA、MMP-9观察组较对照组低（P＜0.05）。此次研究结果示：治疗后总不良反应发生率两组无差异（P＞0.05）；观察组PFS曲线较对照组理想，PFS影响因素结果显示治疗方案为影响因素（P＜0.05），说明阿帕替尼治疗安全性较高。阿帕替尼同TACE治疗联合应用，从分子层面、血液供应层面多渠道综合干预肿瘤进展过程，或是改善中晚期肝癌无进展生存情况的重要原因。

综上所述，阿帕替尼+TACE治疗同TACE治疗比，前者治疗后中晚期肝癌患者无进展生存状况更理想，提高临床治疗有效率，降低AFP、MMP-9、CEA水平，未明显增加不良反应，安全性较高，值得推广。

参考文献

[1]孙志强,姜成毅,李佰萍,等. TACE联合不同剂量阿帕替尼治疗中晚期肝癌的临床疗效及不良反应[J]. 中国老年学杂志,2022,42(3):557-560.

[2]顾杰,许晨,周卫忠,等. TACE联合低剂量阿帕替尼治疗中晚期肝癌的疗效及生存预后分析[J]. 介入放射学杂志,2022,31(2):143-147.

[3]兰海涛,黄真婷,王小星. 超选择性肝动脉化疗栓塞术联合阿帕替尼对中晚期原发性肝癌患者血清MMP表达的影响[J]. 数理医药学杂志,2022,35(4):597-599.

[4]罗朝霞,夏辉,龚昭,等. 肝动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌有效性和安全性Meta分析[J]. 临床外科杂志,2022,30(12):1129-1132.

[5]郑爱枝,王光霞,张毓珍. 肝动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的效果和安全性[J]. 中国实用医刊,2022,49(2):20-23.